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硬皮病(scleroderma)是一種臨床上以局限性或彌漫性皮膚增厚或纖維化為特征，存在結(jié)締組織的異常增生的全身性自身免疫性疾病。其不僅在皮膚真皮層內(nèi)增生造成皮膚腫脹，繼而會(huì)出現(xiàn)變厚變硬，嚴(yán)重者最終萎縮，還可累及血管、心、肺、腎和消化道等多器官，但病因尚不清楚。本病臨床主要表現(xiàn)為皮膚頑厚堅(jiān)硬，指趾青紫潰瘍，心肺脾腎纖維硬化導(dǎo)致臟器功能失調(diào)，呈慢性進(jìn)行性發(fā)展，治療不當(dāng)，輕者毀容、致殘，重者危及生命，屬慢性、難治性疾病。

硬皮病，在中醫(yī)學(xué)屬“痹證”。中醫(yī)學(xué)雖無(wú)“硬皮病”之稱，但兩千多年前《黃帝內(nèi)經(jīng)》所描述皮痹和其相似。《素問(wèn)·痹論》曰：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹也……以秋遇此者皮痹……皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺。”《素問(wèn)·皮部論》曰：“邪客于皮則腠理開(kāi)，開(kāi)則邪入客于絡(luò)脈，絡(luò)脈滿則注于經(jīng)脈，經(jīng)脈滿則入舍于腑臟也。”隋代《諸病源候論·風(fēng)濕痹候》曰：“風(fēng)濕痹之狀，或皮膚頑厚。”這些古代文獻(xiàn)中指出了硬皮病的好發(fā)季節(jié)、癥狀表現(xiàn)及病因病機(jī)轉(zhuǎn)化，逐漸發(fā)展，由表及里，侵犯內(nèi)臟。肺主皮毛，因此皮痹病情進(jìn)展最常影響到肺，這也和硬皮病現(xiàn)代認(rèn)識(shí)相符合。硬皮病其證候和“皮痹”相似，但其常伴有“脈痹”、“肌痹”、“五臟痹”，故稱“皮痹病”為妥。

按累及范圍可分為局灶性硬皮病（1ocalized scleroderma）和系統(tǒng)性硬皮病（systemic scleroderma）。過(guò)去把局灶性硬皮病稱為局限性硬皮病，為了避免和局限型系統(tǒng)性硬皮病混淆，本科普詞條均稱為局灶性硬皮病。局灶性硬皮病的病變主要在皮膚，也可累及皮下脂肪、神經(jīng)等，無(wú)內(nèi)臟損害，一般預(yù)后較好。局灶性硬皮病可分為點(diǎn)滴狀硬斑病、斑塊狀硬斑病、線狀硬斑病、瘢痕性硬斑病、大皰性硬斑病、深部硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、致殘性硬斑病等。而系統(tǒng)性硬皮病患者表現(xiàn)為廣泛的皮膚硬化，并可有多個(gè)內(nèi)臟損害，一般病情較嚴(yán)重。根據(jù)皮膚受累情況，系統(tǒng)性硬皮病又可分為彌漫型、局限型、無(wú)皮膚硬化型、硬皮病重疊綜合征四種亞型。

系統(tǒng)性硬皮病患者表現(xiàn)為廣泛的皮膚硬化，并可有多個(gè)內(nèi)臟損害，一般病情較嚴(yán)重。系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病常很隱匿，90%的患者以雷諾現(xiàn)象為首發(fā)癥狀。皮膚病變一般先從手指及面部出現(xiàn)，然后向軀干蔓延，并可以累及消化系統(tǒng)、肺臟、心臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉和關(guān)節(jié)等。食管損害是系統(tǒng)性硬皮病最常見(jiàn)的內(nèi)臟損傷，食管下段功能失調(diào)引起吞咽困難，括約肌受損發(fā)生反流性食管炎，久之則引起狹窄。在肺臟方面，系統(tǒng)性硬皮病主要會(huì)導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓；在心臟方面，可以導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、心力衰竭、心率失常、心包纖維化、心包積液，嚴(yán)重者發(fā)生心包填塞；在腎臟方面，一般表現(xiàn)為輕度或間歇性蛋白尿，較少伴有紅細(xì)胞或白細(xì)胞，70%的蛋白尿患者最終會(huì)出現(xiàn)高血壓、腎功能衰竭。系統(tǒng)性硬皮病還會(huì)有三叉神經(jīng)痛、肌痛、肌無(wú)力及肌萎縮、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)攣縮及活動(dòng)受限等神經(jīng)系統(tǒng)、骨骼肌肉和關(guān)節(jié)損害。

局限型系統(tǒng)性硬皮病是系統(tǒng)性硬皮病的一種，以局限性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。本病限于遠(yuǎn)端肢體和面部的對(duì)稱性皮膚損害，較遲出現(xiàn)內(nèi)臟損害（包括肺動(dòng)脈高壓和膽汁性肝硬化等），部分患者以皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張和皮下鈣質(zhì)沉著為突出表現(xiàn)（CREST綜合征）。作為一種自身免疫病，其往往伴抗核抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗Scl-70等自身抗體陽(yáng)性，本病女性多見(jiàn)，預(yù)后較好，但應(yīng)注意并發(fā)肺動(dòng)脈高壓及肢端潰瘍。

局限型系統(tǒng)性硬皮病初期最多見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和肢端（主要是肘或膝的遠(yuǎn)端）、面部及頸部皮膚腫脹，逐漸增厚硬化，累及內(nèi)臟會(huì)出現(xiàn)胃燒灼感和吞咽困難等胃腸道功能紊亂的表現(xiàn)，或肺間質(zhì)纖維化、胸悶氣短、咳嗽等呼吸系統(tǒng)受累的表現(xiàn)。此外，心臟、腎臟、關(guān)節(jié)、骨骼、肌肉等均可受累。

彌漫型系統(tǒng)性硬皮病是系統(tǒng)性硬皮病的一種，以彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫病。皮膚病變累及全身，包括四肢近端以及軀干，皮膚病變進(jìn)展迅速，早期可出現(xiàn)內(nèi)臟損害。作為一種自身免疫病，其往往伴抗核抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗Scl-70等自身抗體陽(yáng)性，本病女性多見(jiàn)，發(fā)病率約為男性的4倍，兒童相對(duì)少見(jiàn)。此型預(yù)后相對(duì)較差。

彌漫型系統(tǒng)性硬皮病最多見(jiàn)的初期臨床表現(xiàn)是雷諾現(xiàn)象和肢端、面部及頸部腫脹，皮膚逐漸增厚硬化，繼而硬化彌漫至軀干部。而胃腸道功能紊亂（胃燒灼感和吞咽困難）和呼吸系統(tǒng)癥狀等也可為本病的首發(fā)表現(xiàn)之一。在首發(fā)癥狀出現(xiàn)后，由于皮膚增厚且與其下關(guān)節(jié)緊貼，致使關(guān)節(jié)攣縮和功能受限。部分患者可以出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎癥、侵襲性關(guān)節(jié)病變、關(guān)節(jié)間隙狹窄和關(guān)節(jié)面骨硬化等。此外，心臟、腎臟也均可受累。

在系統(tǒng)性硬皮病有一個(gè)特殊的亞型叫CREST綜合征，它的名字來(lái)源于疾病的五個(gè)典型臨床表現(xiàn)的英文首字母組合而成，即鈣質(zhì)沉積（calcinosis，C）、雷諾現(xiàn)象（raynaud phenomenon，R），食管功能障礙（esophageal dysfunction，E）、指 (趾)硬化（sclerodactyly，S）及毛細(xì)血管擴(kuò)張（telangiectasia，T）。該亞型常出現(xiàn)在局限型系統(tǒng)性硬皮病，彌漫型系統(tǒng)性硬皮病中也可出現(xiàn)。

C主要是在皮膚的鈣沉著，R是指兩手出現(xiàn)動(dòng)脈痙攣、缺血性癥狀，E表現(xiàn)為食道運(yùn)動(dòng)障礙、食道硬化、收縮力和蠕動(dòng)減弱，S為肢端硬化，T為毛細(xì)血管擴(kuò)張，多發(fā)生在面部、胸部等處。CREST綜合征常常伴有抗著絲點(diǎn)抗體（ACA）陽(yáng)性，其內(nèi)臟受累少，病情輕，進(jìn)展慢，病程長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)好。

無(wú)皮膚硬化型的硬皮病（sine scleroderma），有報(bào)道在系統(tǒng)性硬皮病患者中僅占<5%，是“罕見(jiàn)病中的罕見(jiàn)病”。無(wú)皮膚硬化型的硬皮病具體定義為：缺乏典型皮膚病變，但有雷諾現(xiàn)象、系統(tǒng)性硬皮病特征性的內(nèi)臟表現(xiàn)和血清學(xué)異常的系統(tǒng)性硬皮病患者。目前其分類標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）雷諾現(xiàn)象或相應(yīng)的周圍血管特征（指尖凹陷疤痕或潰瘍；壞疽，甲襞毛細(xì)血管異常）；（2）抗核抗體（ANA）陽(yáng)性，典型的核仁或斑點(diǎn)免疫熒光模式；（3）至少符合下列條件之一：間質(zhì)性肺病、無(wú)間質(zhì)性肺病的原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、食道運(yùn)動(dòng)障礙、心臟受累、硬皮病腎危象的腎衰竭；（4）沒(méi)有其他確定的結(jié)締組織疾病或其他疾病作為上述原因。

有些患者皮膚癥狀較輕，或曾在早期有皮膚累及后期癥狀不典型，再結(jié)合皮膚病理檢查，實(shí)際上無(wú)皮膚硬化的硬皮病幾乎不存在。

局灶性硬皮病是一種以局限性皮膚腫脹，逐漸發(fā)生硬化萎縮為特點(diǎn)的疾病，好發(fā)于頭皮、前額、腰腹部和四肢等。根據(jù)皮損形態(tài)不同，分為硬斑病、帶狀硬皮病和點(diǎn)滴狀硬皮病等。其中，硬斑病可見(jiàn)一片或幾片損害，可發(fā)生在任何部位，但以胸背為常見(jiàn)，其次為四肢和面頸部。病變初期呈圓形、橢圓或不規(guī)則水腫性斑片，呈淡紅色或紫紅色，以后逐漸擴(kuò)大，中央部位逐漸變成淡黃或呈象牙色，表面干燥具有蠟樣光澤。帶狀硬皮病，主要發(fā)生在兒童和青年，女性比男性多3倍，皮損常沿肋間分布，其導(dǎo)致的肌肉萎縮可造成兩側(cè)肢體長(zhǎng)度有差別而跋行，若發(fā)生在額顳部，靠近正中線偏向一側(cè)，向頭皮延伸如刀砍狀。點(diǎn)滴狀硬皮病，多發(fā)生于頸、胸、肩、背等處，為綠豆、黃豆至五分硬幣大，集簇性或線狀排列。

局灶性硬皮病可以和系統(tǒng)性硬皮病重疊，但該情況極少見(jiàn)，不能認(rèn)為是局灶性硬皮病發(fā)展為系統(tǒng)性硬皮病。

點(diǎn)滴狀硬斑病（guttate morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，多發(fā)生于上胸、頸、肩、臀或股部，其基本皮損呈點(diǎn)滴狀，損害為黃豆至五分硬幣大小，白色或象牙色的集簇性或線狀排列的斑點(diǎn)或圓形，有時(shí)稍有凹陷。病變活動(dòng)時(shí)，周圍有暗紅色暈。早期質(zhì)地硬，后期質(zhì)地可變軟或有“羊皮紙”感覺(jué)。病變發(fā)展很慢，向四周擴(kuò)展而相互融合或持續(xù)不變，某些皮損可消退，局部殘留輕度萎縮的色素沉著。

斑塊狀硬斑病(plaque morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，臨床常見(jiàn)。最常發(fā)生于腹、背、頸、四肢、面部。初期呈圓或不規(guī)則淡紅色或紫紅色水腫性斑片，經(jīng)數(shù)周或數(shù)月后擴(kuò)大，直徑可達(dá)1-10cm或更大，呈淡黃或象牙色。表面干燥平滑，具蠟樣光澤，周圍有輕度紫紅色暈，觸之有皮革樣硬度，有時(shí)伴毛細(xì)血管擴(kuò)張。病變皮膚可有毛發(fā)脫落，影響排汗功能，后期可見(jiàn)硬度減輕、漸漸萎縮、中央色素脫失，可侵及真皮及淺表皮下，但仍可移動(dòng)。皮損的數(shù)目和部位不一，多數(shù)患者只有一個(gè)或幾個(gè)損害，有時(shí)呈對(duì)稱性，皮損在頭皮時(shí)可引起硬化萎縮性斑狀脫發(fā)。

線狀硬斑病（linear morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，病變面積較寬者也可稱為帶狀硬斑病，皮膚硬化常沿肋間神經(jīng)或一側(cè)肢體呈帶狀分布，也可發(fā)生于前額近正中部向頭皮延伸呈刀砍形，局部皮損顯著凹陷，常常開(kāi)始就形成萎縮性，皮膚菲薄，程度不等的貼著于骨面上。額部帶狀硬斑病大多單獨(dú)出現(xiàn)，某些病例可合并顏面偏側(cè)萎縮。帶狀損害常累及淺部及深部皮下層，如皮下脂肪、肌肉和筋膜，最終硬化固定于下方的組織，常引起嚴(yán)重的畸形。在肘、腕、指等關(guān)節(jié)面損害時(shí)，可使關(guān)節(jié)活動(dòng)受限并發(fā)生肢體張弓狀攣縮和爪狀手。

瘢痕狀硬斑病（keloid morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，顧名思義，它的皮膚損害就像“瘢痕”，皮膚局部可以見(jiàn)到瘢痕性斑塊。這種類型的硬皮病，在臨床上也很少見(jiàn)，多數(shù)患者需要做皮膚組織局部活檢并進(jìn)行病理診斷才能明確，其病理可以見(jiàn)到基底層色素增多，真皮全層膠原纖維增多、增粗、致密，血管周圍少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。

大皰性硬斑病(bullous morphea) 是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，臨床罕見(jiàn)，約占硬斑病患者總數(shù)的7.5%左右，以硬化斑皮損上出現(xiàn)水皰、血皰或糜爛為特征。目前認(rèn)為硬斑病皮損出現(xiàn)水皰的原因最可能是淋巴管阻塞和繼發(fā)性淋巴管擴(kuò)張，這也是大皰性硬斑病多發(fā)于下肢的原因。另外，大皰性硬斑病出現(xiàn)大皰的機(jī)制還可能與局部感染、局部創(chuàng)傷或免疫介導(dǎo)的表皮與真皮連接損傷等有關(guān)。大皰性硬斑病一般先出現(xiàn)的硬化斑上發(fā)生水皰，且無(wú)特殊接觸刺激病史，組織病理學(xué)表現(xiàn)為表皮角化過(guò)度，表皮下大皰形成，真皮淋巴管可見(jiàn)擴(kuò)張、塌陷或狹窄，真皮細(xì)胞可出現(xiàn)玻璃樣變性。

深部硬斑病（deep morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，在臨床上比較少見(jiàn)，主要影響深層皮膚，比如皮下脂肪組織、筋膜和下層肌肉等等，通常對(duì)稱分布在四肢。在炎癥急性期，其皮膚病例改變?yōu)檠苤車⒄嫫らg質(zhì)和皮下組織間隔出現(xiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞，有時(shí)出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞；在硬化期，局部炎癥細(xì)胞則很少出現(xiàn)。也可見(jiàn)到表皮角化過(guò)度，基底層色素增多，真皮全層膠原纖維增多、增粗、致密，毛囊附屬器周圍慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，皮下脂肪間硬化明顯，膠原纖維增多。

泛發(fā)性硬斑病（generalized morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，一般常合并點(diǎn)滴狀、線狀或斑塊狀等類型的皮膚損害，臨床上部分或全部同時(shí)存在，分布于全身各個(gè)部位，損害常常融合。其特點(diǎn)為病變面積容易擴(kuò)大，皮損數(shù)目多，硬化面積大，分布廣泛。部分泛發(fā)性硬斑病病變不僅累及真皮層，還累及脂肪組織、肌肉，甚至骨骼。泛發(fā)性硬斑病的病理改變與疾病階段和累及的深度有關(guān)，主要病理變化在真皮膠原纖維和小血管。在臨床上一般分為紅斑期、腫脹期及硬化期。晚期表現(xiàn)為表皮萎縮，附屬器消失，嚴(yán)重者肌肉及筋膜也可受累。

致殘性硬斑病（disabing morphea）是局灶性硬皮病一個(gè)亞型，發(fā)病人群以兒童為主，發(fā)病年齡自1-14歲，多見(jiàn)于女孩。本病皮損好發(fā)于四肢，后逐漸蔓延至軀干，病變可累及真皮、皮下組織、筋膜、肌肉及骨骼。隨著病情進(jìn)展，皮膚廣泛受累，手、足、肘和膝呈屈曲攣縮，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)攣縮而形成殘疾，患者可有硬化性苔蘚樣皮損，身體其它部位可有典型硬斑病表現(xiàn)。本病皮損組織病理特征為膠原纖維致密或透明，膠原沉積在真皮及脂膜，可深達(dá)筋膜，淋巴細(xì)胞中度浸潤(rùn)，表皮萎縮不明顯。肌肉及筋膜活檢為本病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，以筋膜發(fā)生彌漫性腫脹硬化為特征，深筋膜增厚，可見(jiàn)大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，偶見(jiàn)嗜酸性粒細(xì)胞。

刀砍狀硬斑病（En Coup de Sabre，ECDS）是線狀硬斑病一個(gè)特殊類型，特指發(fā)生在額頭部線狀硬斑病。此病常首發(fā)于10歲以前的兒童，部分跟外傷有關(guān)，疾病呈緩慢、漸進(jìn)性發(fā)展。其臨床表現(xiàn)主要為在前額及前額頭皮出現(xiàn)典型的單側(cè)線狀或曲線狀斑塊，皮損常沿周圍神經(jīng)支配區(qū)分布，發(fā)生在額部的皮損呈縱向分布，外觀似刀砍傷，故形象的稱為刀砍狀硬皮病、刀砍狀硬斑病、軍刀痕。

進(jìn)行性面偏側(cè)萎縮癥（progressive hemifacial atrophy，PHA），又被稱為Pary-Romberg綜合征（PRS），是一種罕見(jiàn)、緩慢進(jìn)展的散發(fā)性疾病，是線狀硬斑病的一個(gè)特殊類型。該病以單側(cè)面部進(jìn)行性萎縮為特征，其在兒童和青年多發(fā)，女性多于男性。進(jìn)行性面偏側(cè)萎縮癥的特征性臨床表現(xiàn)是緩慢進(jìn)行性的單側(cè)面部萎縮，主要累及皮膚和皮下軟組織，也可累及深部肌肉、骨和軟骨。除了特征性的面部表現(xiàn)，也可出現(xiàn)全身系統(tǒng)受累表現(xiàn)，包括神經(jīng)、皮膚、心臟、內(nèi)分泌、感染和頜面部疾病。其中，神經(jīng)系統(tǒng)和眼部組織受累較多見(jiàn)。最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)是癲癇和頭痛，也可表現(xiàn)為三叉神經(jīng)痛。眼部癥狀主要是由于眼球和眼周軟組織、骨和軟骨受累所致，可出現(xiàn)輕度視力下降，嚴(yán)重時(shí)可失明。眼周疾病臨床表現(xiàn)包括眼球內(nèi)陷、眼瞼和眼眶改變等。

基于已發(fā)表的全球范圍內(nèi)關(guān)于硬皮病的患病率與發(fā)病率的研究統(tǒng)計(jì)，硬皮病的患病率約為每10萬(wàn)人中17.6-23人不等，在三項(xiàng)亞洲進(jìn)行的研究中，匯總的患病率估計(jì)為每10萬(wàn)人年6.8（95% CI 5.7, 8.1）。硬皮病的發(fā)病率約為每10萬(wàn)人年1.4-5.6人不等;其中有二項(xiàng)亞洲研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病率約為每10萬(wàn)人年0.9（95% CI 0.7, 1.3）。這個(gè)患病率和發(fā)病率的估值存在一定的差異，包括一定地區(qū)差異和明確性別差異；且因?yàn)榻y(tǒng)計(jì)方法的不同，建議謹(jǐn)慎比較。

現(xiàn)有研究表明硬皮病患者中男性的綜合患病率為每10萬(wàn)人中有6.0人（95%CI為4.8人-7.5人），女性為每10萬(wàn)人中有28.0人（95%CI為23.1人-33.9人），硬皮病在女性患者中的流行率和發(fā)病率更高，女性的綜合發(fā)病率和流行率約為男性的五倍左右，其原因可能與激素水平、孕產(chǎn)經(jīng)歷等有關(guān)，但單獨(dú)女性發(fā)病率高的具體原因尚不明確。

關(guān)于硬皮病發(fā)病與種族/民族的關(guān)系，現(xiàn)有的記錄關(guān)注度嚴(yán)重不足。在評(píng)估納入研究的硬皮病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)中參與者的民族/種族的報(bào)告研究中，白人患者占多數(shù)（79%），其次是亞裔（7%）和非裔（6%）。但臨床研究的多少除外與疾病發(fā)病率相關(guān)以外，與當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療發(fā)展水平及疾病的重視程度等密切相關(guān)。

各個(gè)年齡階段均可發(fā)病，現(xiàn)有的文獻(xiàn)對(duì)硬皮病發(fā)病和年齡的關(guān)系研究較少。2012年日本的一項(xiàng)研究將小于等于15歲的患者歸類為 \"兒童發(fā)病 \"的硬皮病，16-77歲的成年患者根據(jù)發(fā)病年齡被分為三組（16至33歲，年輕發(fā)病）；（34至64歲，正常年齡發(fā)病）；（65歲以上，晚期發(fā)病）。研究結(jié)果提示系統(tǒng)性硬皮病患者中兒童發(fā)病患者占3.3%，年輕發(fā)病患者占10.3%，正常年齡發(fā)病患者占75.7%，晚期發(fā)病患者占10.6%。其中，以34至64歲患者最為多見(jiàn)。

也有研究提示患者的平均年齡為40歲左右。但中國(guó)患者中的具體數(shù)據(jù)仍待進(jìn)一步的明確。

目前尚無(wú)明確硬皮病發(fā)病與地域和氣候的相關(guān)性研究。從已有的臨床研究中分析，歐洲來(lái)源的臨床研究最多，其次為北美洲、南美洲、大洋洲、亞洲和非洲，可能具有一定的地域傾向性。但臨床研究的多少除外與疾病發(fā)病率相關(guān)以外，與當(dāng)?shù)氐慕?jīng)濟(jì)水平、醫(yī)療發(fā)展水平及疾病的重視程度等密切相關(guān)。在氣候方面，有研究提示天氣寒冷地區(qū)硬皮病患者血管病變導(dǎo)致的指端潰瘍程度較重，但與硬皮病發(fā)病率之間的關(guān)系目前尚無(wú)明確結(jié)論。

硬皮病的病因目前仍不明確，可能存在遺傳因素、環(huán)境因素、感染因素、藥物因素、女性激素、細(xì)胞及體液免疫異常等因素作用下，成纖維細(xì)胞合成并分泌膠原增加，導(dǎo)致皮膚和內(nèi)臟的纖維化。其中遺傳因素家族史是疾病最強(qiáng)的已知危險(xiǎn)因素，化學(xué)物質(zhì)（尤其是二氧化硅暴露）或病毒感染是影響疾病易感性的環(huán)境因素。

目前已知容易誘發(fā)硬皮病的化學(xué)物質(zhì)主要有硅塵、二氧化硅、環(huán)氧樹(shù)脂、生物源性氨基酸，以及長(zhǎng)期暴露于甲苯、二甲苯、甲醛、三氯乙烯和聚氯乙烯等有機(jī)溶劑環(huán)境中的人群患病危險(xiǎn)性增高。

目前已知容易誘發(fā)硬皮病的藥物主要有博來(lái)霉素、噴他佐辛、紫杉醇、秋水仙堿、可卡因等。

正常情況下外傷不會(huì)導(dǎo)致硬皮病。但如果患者存在家族史異常或免疫功能異常的背景下，外傷可能會(huì)成為導(dǎo)致硬皮病啟動(dòng)及發(fā)展的重要誘因。臨床觀察發(fā)現(xiàn)發(fā)生在額頭部局灶性硬皮病（軍刀痕）與磕碰外傷似乎存在較多關(guān)聯(lián)。同時(shí)，如果硬皮病患者發(fā)生了外傷，則會(huì)出現(xiàn)傷口愈合困難甚至嚴(yán)重感染的不良預(yù)后。

不少硬皮病患者發(fā)病前有咽峽炎、扁桃體炎、肺炎等感染誘因；近年來(lái)提出布氏疏螺旋體、巨細(xì)胞病毒、人類皰疹病毒和細(xì)小病毒B19等感染與硬皮病發(fā)病有關(guān)。在美國(guó)，也有醫(yī)生會(huì)將蜱傳播病和硬皮病直接聯(lián)系起來(lái)，也有一些研究表明萊姆病可能是易感人群發(fā)生硬皮病的潛在誘因，但目前還不能明確感染與硬皮病發(fā)病的確切聯(lián)系。

遺傳因素是硬皮病最強(qiáng)的已知危險(xiǎn)因素。依據(jù)目前的文獻(xiàn)報(bào)道，大多數(shù)已確定的可解釋硬皮病發(fā)病傾向的基因也與其他自身免疫性疾病有關(guān)（即所謂的“共享自身免疫”）。然而，迄今為止，HLA位點(diǎn)DRB1*1104、DQA1*0501和DQB1*0301以及PTPN22、NLRP1、STAT4和IRF5與硬皮病的關(guān)聯(lián)性已經(jīng)被證實(shí)；miR-21（microRNA 21）和miR-29的可能作用也有文獻(xiàn)報(bào)道。總之，硬皮病有一定的遺傳傾向，但不能說(shuō)是一個(gè)明確的遺傳病。

在感染性病原體中，一些可能在感染者體內(nèi)持續(xù)存在并重新激活的病毒，即人類巨細(xì)胞病毒（HCMV）、人類皰疹病毒-6（HHV-6）和B19副病毒（B19V），以及逆轉(zhuǎn)錄病毒已被提議為硬皮病的潛在致病因素。這些病毒具有一些共同的生物活性和隨之而來(lái)的病理改變，如內(nèi)皮功能紊亂和/或成纖維細(xì)胞活化。此外，在有癥狀的新型冠狀病毒感染的硬皮病患者中觀察到原有的間質(zhì)性肺部受累的急性惡化，這也提示新型冠狀病毒在硬皮病中的潛在作用。

硬皮病者與正常人相比，合并惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高。原因很多，包括硬皮病疾病本身易繼發(fā)腫瘤；治療硬皮病的細(xì)胞毒性藥物藥導(dǎo)致腫瘤；硬皮病患者體內(nèi)長(zhǎng)期的自身免疫異常導(dǎo)致腫瘤免疫監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的破壞。反過(guò)來(lái)說(shuō)，腫瘤的治療也可能引發(fā)皮膚的過(guò)度纖維化，導(dǎo)致硬皮病。現(xiàn)代研究表明，硬皮病抗體中的RNA聚合酶III抗體陽(yáng)性與硬皮病患者伴發(fā)腫瘤相關(guān)。通俗的講，就是該抗體陽(yáng)性的硬皮病患者較正常人容易得腫瘤。此外，在抗RNA聚合酶III自身抗體陽(yáng)性的患者中，彌漫型系統(tǒng)性硬皮病患者乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，而局限型系統(tǒng)性硬皮病患者肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較高；在所有硬皮病相關(guān)抗體中，抗著絲粒抗體陽(yáng)性的硬皮病患者發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)則較低。

皮膚硬化可以出現(xiàn)在實(shí)體器官或者造血干細(xì)胞移植術(shù)后，是一種硬皮病樣疾病。隨著移植技術(shù)的發(fā)展，移植導(dǎo)致皮膚硬化的病例越來(lái)越多的出現(xiàn)在我們面前。有一種疾病叫移植物抗宿主病，是由于移植后移植物中的T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致移植病人體內(nèi)發(fā)動(dòng)的一系列“細(xì)胞因子風(fēng)暴”刺激，引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，攻擊各種器官，其中包括皮膚，可導(dǎo)致皮膚變硬。移植導(dǎo)致皮膚硬化和我們常說(shuō)的系統(tǒng)性硬皮病是有本質(zhì)區(qū)別的，但是兩者之間通過(guò)皮膚病理檢查仍然很難分辨，只能通過(guò)專業(yè)風(fēng)濕病醫(yī)生來(lái)進(jìn)行鑒別。系統(tǒng)性硬皮病屬于系統(tǒng)性的結(jié)締組織病，有血管功能的異常，比如雷諾現(xiàn)象；有免疫的異常，比如自身體內(nèi)硬皮病相關(guān)抗體的出現(xiàn)；另外系統(tǒng)性硬皮病會(huì)累及多器官、多系統(tǒng)，比如肺部、腎臟等等。而移植術(shù)后硬皮病通常不具有雷諾現(xiàn)象、特異性的自身抗體的出現(xiàn)或者內(nèi)臟的受累。

某些職業(yè)從業(yè)人員硬皮病具有高發(fā)傾向，如長(zhǎng)期接觸有機(jī)溶劑和粉塵者，所以硬皮病和職業(yè)性質(zhì)是有顯著關(guān)聯(lián)的。主要原因是有些工種接觸的化學(xué)制劑是可以導(dǎo)致硬皮病的，最常見(jiàn)的比如氯乙烯及其聚合物等，如果反復(fù)接觸這種化學(xué)物質(zhì)可以發(fā)生職業(yè)性硬皮病，不單會(huì)導(dǎo)致雷諾現(xiàn)象、肢端硬皮病樣改變，晚期還可能導(dǎo)致肢端骨質(zhì)吸收，則又稱肢端骨溶解癥。據(jù)報(bào)道，本病主要發(fā)生于徒手清洗反應(yīng)鍋內(nèi)固化的聚氯乙烯工人，故又稱氯乙烯病，患病率為1％~6％。另外還有其他導(dǎo)致職業(yè)性硬皮病的化學(xué)物質(zhì)包括，比如用于干洗衣服的有機(jī)溶劑過(guò)氯乙烯，用于金屬部件的清洗劑三氯乙烯，殺蟲(chóng)劑的主要成分氯丹、馬拉硫磷、雙硫磷、DDT、二硝基鄰甲酚鈉及6-氯環(huán)己烷等。另外，長(zhǎng)期在金礦、煤礦、巖礦等高粉塵作業(yè)環(huán)境的工人，矽塵暴露引起矽肺的同時(shí)，還通過(guò)激活體內(nèi)的異常免疫反應(yīng)產(chǎn)生硬皮病的抗體，導(dǎo)致硬皮病，但目前機(jī)制仍不太明確。

硬皮病的發(fā)病高峰在45-65歲之間，男女比例約1:4-6，女性好發(fā)，其實(shí)妊娠合并硬皮病的情況并不多見(jiàn)。但是目前高齡產(chǎn)婦增多，醫(yī)生也越來(lái)越關(guān)注到硬皮病患者妊娠問(wèn)題。無(wú)內(nèi)臟受累的系統(tǒng)性硬皮病對(duì)妊娠影響不明顯，而有內(nèi)臟受累的系統(tǒng)性硬皮病病人由于硬皮病的血管病變和免疫異常，一方面懷孕可導(dǎo)致病情惡化，嚴(yán)重者可因心、肺、腎等器官衰竭造成死亡；另一方面硬皮病患者妊娠后，流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩、妊娠期高血壓或胎死宮內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)比正常人要高。但總的來(lái)說(shuō)，這種疾病在大多數(shù)妊娠期通常保持穩(wěn)定。但有一種情況需要特別注意，有肺動(dòng)脈高壓的硬皮病婦女應(yīng)避免懷孕，因?yàn)楫a(chǎn)婦死亡率很高。系統(tǒng)性硬皮病患者在懷孕前和懷孕期間應(yīng)進(jìn)行全面評(píng)估，包括評(píng)估器官受累和自身免疫功能。

中醫(yī)認(rèn)為硬皮病發(fā)病的外因主要是外感六淫“風(fēng)寒暑濕燥火（熱）”當(dāng)中的風(fēng)寒濕熱之邪。寒邪常夾風(fēng)夾濕，寒氣凝滯，聚濕成痰，阻于皮膚，皮膚、肌肉、四肢失于濡養(yǎng)，而出現(xiàn)皮膚腫脹、暗厚、緊硬，肌膚麻木不仁癥狀。寒性收引，脈絡(luò)絀急，可見(jiàn)肢端蒼白、青紫、潮紅三相變色。濕熱阻滯于肌膚，可見(jiàn)皮膚腫脹發(fā)紅、瘙癢，病變皮膚面積逐漸增大等癥狀。

中醫(yī)理論認(rèn)為導(dǎo)致疾病發(fā)生的原因除六淫、七情之外還包括癘氣、飲食、勞倦以及外傷、蟲(chóng)獸傷和金刃傷等。有些局灶性硬皮病，例如發(fā)生在額頭部局灶性硬皮病（軍刀痕）與磕碰外傷似乎存在一定關(guān)聯(lián)。有些患病與長(zhǎng)期接觸含硅物質(zhì)或豐胸（含硅充填物）引起，此可歸為晉代陶弘景三因論中的“他犯”范疇。

中醫(yī)認(rèn)為硬皮病發(fā)病的內(nèi)因是正虛，正氣不足則外邪入侵，經(jīng)絡(luò)閉阻，營(yíng)衛(wèi)與氣血失于通暢，而致瘀阻，皮膚失于榮養(yǎng)而致病。“本虛”之中，與肺、脾、腎三者關(guān)系最大。肺主皮毛，肺之氣陰虧損，皮膚失其柔潤(rùn)，變硬如革、干燥、無(wú)汗。脾主肌肉、四肢，本病常伴脾氣虛虧，脾失健運(yùn)，氣血衰少，津液不能濡養(yǎng)肌膚，肌肉萎縮而四肢活動(dòng)困難。腎氣為諸陽(yáng)之源，腎陽(yáng)虛，衛(wèi)氣失充，衛(wèi)外不固，外邪從皮毛而入，阻于肌膚，發(fā)為皮痹。同時(shí)腎主水液，為人體元陰元陽(yáng)之本。本病皮膚干枯變硬，為陰液不足，病雖在皮毛與肺，其本在腎。本虛，臟腑功能失調(diào)，又可內(nèi)生痰濕瘀毒致病。故本病內(nèi)因?yàn)榉巍⑵ⅰ⒛I氣陰不足，形成多臟同病，多系統(tǒng)、多器官受累的局面。

情緒不佳、過(guò)度勞累、精神創(chuàng)傷是硬皮病發(fā)病或加重的常見(jiàn)誘因。氣虛陽(yáng)衰，外邪阻絡(luò)之體，肝主疏泄，如情志郁結(jié)，可使肝失疏泄，氣機(jī)不暢，形成肝氣郁結(jié)之候，氣有一息之不行，則血有一息之不行。肝氣郁結(jié)，氣機(jī)阻滯，則血行不暢，必然導(dǎo)致氣滯血瘀，《景岳全書(shū)》謂：“蓋痹者，閉也，以氣血為邪所閉，不得通行而為病也。”所謂“瘀血致痹，痹證致瘀”互相促進(jìn)，致使病況日甚。此外，又煩勞過(guò)度，脾傷胃損，脾胃為氣血生化之源，水谷失運(yùn)，氣化無(wú)力，氣為血之帥，氣行血亦行，氣虛則血瘀，則似瘀上加瘀，氣血閉阻，病情更甚。

硬皮病主要具有血管病變、自身免疫紊亂和組織纖維化三大發(fā)病特征。

（1）血管病變

早期內(nèi)皮細(xì)胞損傷并活化。黏附分子表達(dá)增高，白細(xì)胞在血管周募集，導(dǎo)致血管周圍炎癥，損傷的內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)血小板聚集，血管舒縮功能障礙加重血管病變，進(jìn)而引起不可逆性血管壁重塑和管腔閉塞。終末期出現(xiàn)血管床的丟失。

（2）免疫失調(diào)

在感染等誘因下，樹(shù)突狀細(xì)胞活化產(chǎn)生I型干擾素，促進(jìn)T細(xì)胞向Th2型偏移，單核細(xì)胞向M2型巨噬細(xì)胞分化和極化，B細(xì)胞向漿細(xì)胞分化，進(jìn)而產(chǎn)生自身抗體。Th2細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞分泌促纖維化細(xì)胞因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞活化。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和Th17也可參與發(fā)病。

（3）組織纖維化

內(nèi)外環(huán)境的刺激下導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的激活。內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、周細(xì)胞等可向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，促進(jìn)膠原基質(zhì)的合成和沉積，從而破壞組織結(jié)構(gòu)，影響器官功能。

硬皮病早期的皮膚活檢顯示，T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞在真皮層中浸潤(rùn)，以血管周圍為著，也可見(jiàn)肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞散在分布。在受損皮膚中，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白陽(yáng)性的肌纖維母細(xì)胞的比例增高。隨著系統(tǒng)性硬皮病皮膚纖維化的進(jìn)展，真皮層顯著增厚，細(xì)胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致皮膚毛囊、汗腺等皮膚附屬器減少甚至消失。膠原纖維主要聚集于真皮網(wǎng)狀層深部，并逐漸侵犯皮下脂肪層。隨著疾病的進(jìn)展，皮膚逐漸萎縮，表皮變薄，表皮棘消失類似于衰老皮膚。纖維化的真皮大部分無(wú)細(xì)胞成分，內(nèi)含致密的透明膠原束、纖連蛋白和其他基質(zhì)蛋白的聚積物。

目前研究表明，在系統(tǒng)性硬皮病的發(fā)病過(guò)程中細(xì)胞免疫和體液免疫的異常具有以下特征：

（1）細(xì)胞免疫異常

T細(xì)胞：CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞活化、1型/2型輔助性T細(xì)胞亞型向Th2型明顯偏移，Th17增多，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少；

單核/巨噬細(xì)胞：巨噬細(xì)胞活化，且呈促纖維化的表型，如高表達(dá)有IL-6等細(xì)胞因子，可向M2極化；

樹(shù)突狀細(xì)胞：漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞活化可直接或間接調(diào)節(jié)靜止的成纖維細(xì)胞活性。

（2）體液免疫異常

B細(xì)胞：循環(huán)中初始B細(xì)胞數(shù)量增加，B細(xì)胞活化分化為漿細(xì)胞，大量產(chǎn)生自身抗體。

硬皮病的特征性抗體包括有抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體、抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體以及抗RNA聚合酶Ⅲ抗體。其中，抗拓?fù)洚悩?gòu)酶I抗體與預(yù)后不良相關(guān)，彌漫型系統(tǒng)性硬皮病該抗體陽(yáng)性率較高，陽(yáng)性者常合并有間質(zhì)性肺病。抗著絲點(diǎn)蛋白B抗體陽(yáng)性的患者皮膚病變通常為局限型，病情進(jìn)展緩慢，但和肺動(dòng)脈高壓相關(guān)。抗RNA聚合酶Ⅲ抗體與快速進(jìn)展的彌漫型系統(tǒng)性硬皮病以及腎危象相關(guān)，有報(bào)道顯示與腫瘤也有一定的相關(guān)性。此外，硬皮病患者還可出現(xiàn)其他自身抗體，如抗Th/To抗體、抗PM/Scl抗體、抗U3-RNP抗體、抗Ku抗體和抗U1- RNP抗體等。

在硬皮病患者的活檢皮膚組織中可見(jiàn)致密膠原纖維增多，而膠原增生和組織纖維化是硬皮病的重要特征。目前認(rèn)為硬皮病膠原代謝異常主要包括膠原纖維產(chǎn)生增多和降解功能障礙。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，首先，多種膠原基因表達(dá)上調(diào)，從而在轉(zhuǎn)錄水平上參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，如CBF（CCAAT binding factors）、NF-1、Sp-1等轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)上調(diào)，從而促進(jìn)了I型膠原蛋白的基因表達(dá)。其次，膠原纖維降解異常也參與了硬皮病的組織纖維化，基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的膠原酶（MMP-1、MMP-8和MMP-13）主要發(fā)揮膠原纖維降解的作用。而TIMP家族（包括TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3 和TIMP-4）可抑制MMP的產(chǎn)生，導(dǎo)致膠原降解異常，從而促進(jìn)纖維化的發(fā)生，硬皮病患者血清和成纖維細(xì)胞中TIMP-1的表達(dá)升高與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。此外，MMP可能通過(guò)激活TNF-α、TGF-β和IL-1β等細(xì)胞因子促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成。

血管病變?cè)谙到y(tǒng)性硬皮病中普遍存在，臨床上可表現(xiàn)為雷諾現(xiàn)象、指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓、硬皮病腎危象和胃竇血管擴(kuò)張。雷諾現(xiàn)象是血管病變的早期改變，約70%的患者首發(fā)癥狀為雷諾現(xiàn)象，達(dá)90%的患者病程中出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。約50%的系統(tǒng)性硬皮病患者病程中會(huì)出現(xiàn)皮膚潰瘍、壞死，常累及指尖、關(guān)節(jié)伸面及易摩擦部位。約15%的系統(tǒng)性硬皮病患者可合并肺動(dòng)脈高壓，多由原發(fā)病引起，其危險(xiǎn)因素包括病程長(zhǎng)、抗著絲點(diǎn)蛋白抗體陽(yáng)性及毛細(xì)血管擴(kuò)張。胃竇血管擴(kuò)張癥是系統(tǒng)性硬皮病特征性的消化道表現(xiàn)之一，發(fā)生率為 5.7%-14%。胃竇血管擴(kuò)張癥在胃鏡下具有特征性表現(xiàn)：擴(kuò)張的血管呈紅色條紋狀沿黏膜皺襞頂部向幽門集中，因其外觀類似西瓜皮上的條紋，故亦稱“西瓜胃”。硬皮病腎危象是特征性的腎臟損害表現(xiàn)，發(fā)生率為2%-15%，雖罕見(jiàn)但致殘率和致死率均高。臨床上可以通過(guò)甲襞毛細(xì)血管鏡觀察到甲周毛細(xì)血管袢擴(kuò)張、出血梗死和密度下降，晚期可出現(xiàn)異常的新生毛細(xì)血管。

膠原分子或“膠原蛋白”是由不同的α鏈組成的蛋白質(zhì)三級(jí)螺旋結(jié)構(gòu)，目前已經(jīng)鑒定出近30種膠原蛋白，在皮膚組織中，膠原纖維主要由I型膠原（80–85%）、III型膠原（10–15%）和少量V型膠原組成。硬皮病以皮膚纖維化為突出表現(xiàn)，主要是由I型膠原沉積為主的細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積所致。I型膠原主要由皮膚成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，由兩條富含甘氨酸和脯氨酸的α1(I)鏈（COL1A1）和一條α2(I)鏈（COL1A2）配位表達(dá)，已證實(shí)在硬皮病患者皮膚成纖維細(xì)胞中I型膠原在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)，且受到多種細(xì)胞因子或轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶和金屬蛋白酶組織抑制劑失衡也可能導(dǎo)致真皮中膠原蛋白的過(guò)度沉積。

細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、發(fā)育和效應(yīng)，是參與調(diào)控免疫應(yīng)答的一類可溶性小分子多肽蛋白，在系統(tǒng)性硬皮病中調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖與分化，介導(dǎo)免疫細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、組織細(xì)胞間的信息交流。既往報(bào)道具有促纖維化作用的細(xì)胞因子有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β、血小板來(lái)源生長(zhǎng)因子(PDGF)、白細(xì)胞介素(IL)-4、IL-6、IL-13、IL-17、IL-21、IL-36、IL-1β、腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-α/β，以及趨化因子CCL2、CXCL4等。而減少纖維化的細(xì)胞因子包括有IL-10、IL-12、IL-22、IFN-γ和CXCL10等。其中IL-17、IFN-γ、IL-22等細(xì)胞因子可能在纖維化微環(huán)境中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用（即在不同條件下，可能促進(jìn)也可能減少纖維化），不可一概而論。近來(lái)許多新的細(xì)胞因子已成為纖維化治療的靶點(diǎn)，有研究表明IL-31在系統(tǒng)性硬皮病中具有直接促進(jìn)皮膚成纖維細(xì)胞膠原生成的作用，還可通過(guò)間接上調(diào)皮膚成纖維細(xì)胞Th2型細(xì)胞因子促進(jìn)Th2極化，阻斷IL-31可顯著改善系統(tǒng)性硬皮病小鼠模型的組織纖維化程度。Yang等人發(fā)現(xiàn)IL-35可抑制患者外周血和皮膚中CD4+T細(xì)胞的增殖，通過(guò)STAT1信號(hào)通路誘導(dǎo)其分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，促進(jìn)IL-10表達(dá)，進(jìn)而抑制人皮膚成纖維細(xì)胞的增殖和膠原合成。

局灶性硬皮病主要癥狀在皮膚，屬中醫(yī)“皮痹”范疇。其核心病機(jī)為邪郁肌膚、痰瘀互結(jié)，邪氣久踞不去，傷正而至榮衛(wèi)虧虛、肌膚失養(yǎng)。邪有外感內(nèi)生之分，外邪主要為風(fēng)、寒、濕、熱，內(nèi)生之邪包含痰、濕、瘀、毒，邪郁肌膚又隨患者體質(zhì)不同或從陽(yáng)化熱，或從陰生寒。從陽(yáng)化熱則多為濕熱毒邪阻于肌膚，表現(xiàn)為局部或多發(fā)皮膚硬化、潮紅、皮溫升高、皮損面積逐漸擴(kuò)大蔓延等癥狀；從陰生寒，寒濕痹阻氣機(jī), 致使氣血不暢、寒凝血滯、脈絡(luò)不通, 表現(xiàn)為局部皮膚緊硬厚、皮色暗、皮溫正常。肌膚緊厚硬嚴(yán)重為痰瘀互結(jié)、絡(luò)息成積，后期肌膚萎縮則為邪氣傷正、氣血虧虛、肌膚失養(yǎng)。

系統(tǒng)性硬皮病病情輕重相差懸殊，癥狀復(fù)雜，除皮膚病變外還會(huì)累及內(nèi)臟，不同階段的中醫(yī)病機(jī)不同，故應(yīng)結(jié)合體質(zhì)分期辨證。但該病基本病機(jī)為正虛邪戀、病及絡(luò)脈，正虛以脾腎陽(yáng)虛最為多見(jiàn)，也有肝腎陰虛和氣血虧虛，邪氣包括風(fēng)、寒、濕、熱外邪以及痰濕、瘀血、熱毒等內(nèi)生之邪。該病皮膚病變分為腫脹期、硬化期和萎縮期。腫脹期多為疾病早期，風(fēng)、寒、濕熱郁結(jié)肌膚之陽(yáng)絡(luò)，臨床更應(yīng)重視風(fēng)、熱、濕、毒之宣散，控制病情進(jìn)展；硬化期痰瘀互結(jié)、絡(luò)息成積證型多見(jiàn)；萎縮期多有臟腑受累，主要病機(jī)為氣血虧虛、絡(luò)虛不榮。

硬皮病廣泛存在絡(luò)脈病變，脈絡(luò)和氣絡(luò)均可累及。絡(luò)脈病變不僅是系統(tǒng)性硬皮病始動(dòng)因素（病變首先累及分布在體表肌膚的孫絡(luò)、浮絡(luò)），又是疾病發(fā)展過(guò)程中的病理狀態(tài)。局灶性硬皮病為邪郁肌膚陽(yáng)絡(luò)，系統(tǒng)性硬皮病不僅起病于絡(luò)，其發(fā)展又有由表入里，沿經(jīng)傳變的特征，皮膚和內(nèi)臟正是絡(luò)脈循行部位，病變初起，傷及陽(yáng)絡(luò)，而隨著疾病的發(fā)展，由陽(yáng)絡(luò)（皮膚）而及經(jīng)脈，再由經(jīng)脈傳變至陰絡(luò)（內(nèi)臟）。硬皮病病及絡(luò)脈包括絡(luò)氣郁滯、絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈絀急、絡(luò)脈瘀塞、絡(luò)息成積、熱毒滯絡(luò)、絡(luò)脈損傷、絡(luò)虛不榮八大常見(jiàn)病理機(jī)制，其中絡(luò)息成積、絡(luò)脈絀急、絡(luò)脈瘀阻三個(gè)證型更具特點(diǎn)，分別與膠原增生纖維化、血管壁增厚，雷諾征、血管腔狹窄，微循環(huán)障礙、肺動(dòng)脈高壓、肢端潰瘍這些臨床和病理機(jī)制相對(duì)應(yīng)。

局灶性硬皮病是一種局限性皮膚腫脹，逐漸發(fā)生硬化萎縮的皮膚病。一般無(wú)自覺(jué)癥狀，部分可出現(xiàn)輕度瘙癢或刺痛感，可發(fā)生于人體任何部位，但以頭面、前額、腰腹部和四肢常見(jiàn)。皮損初起為大小不等的淡紅色、略帶水腫的斑疹，單發(fā)或多發(fā)，以后逐漸硬化呈淡黃色或黃白色，表面光滑發(fā)亮如蠟樣，中央微凹，皮損處毛發(fā)脫落，出汗減少，周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈紫紅色或色素加深。后期皮膚萎縮、色素減退。據(jù)形態(tài)不同分為點(diǎn)滴狀硬斑病、斑塊狀硬斑病、線狀硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、大皰性硬斑病，其中以斑塊狀硬斑病最常見(jiàn)。患者內(nèi)臟通常不受影響，但一些亞型會(huì)對(duì)皮下組織造成更深的損傷，如深部硬斑病及致殘性硬斑病。

系統(tǒng)性硬皮病皮膚病變分水腫期、硬化期和萎縮期。

水腫期：面部及四肢浮腫硬化，壓之無(wú)凹陷。皮膚緊張變厚，皺紋消失，早期有臘腸樣改變，膚色蒼白或淡黃，呈非凹陷性水腫。局限型系統(tǒng)性硬皮病病變常先從手、足和面部開(kāi)始，逐漸向四肢、肩頸等蔓延；彌漫型系統(tǒng)性硬皮病水腫通常先從軀干發(fā)病，逐漸蔓延至全身。

硬化期：皮膚變厚變硬，失去彈性但光亮如同皮革樣，并與深部組織黏連不能移動(dòng)，通常有皮膚色素沉著，可摻雜有色素減退斑，毛發(fā)稀少，出汗少，同時(shí)有面頸部點(diǎn)狀的毛細(xì)血管擴(kuò)張、皮膚瘙癢等癥狀。根據(jù)皮膚部位受累的不同，可發(fā)生手指屈伸受限，手指變尖變細(xì)，指端常有潰瘍、糜爛。頸部皮膚受累會(huì)出現(xiàn)頭部活動(dòng)受限。胸部皮膚受累會(huì)影響呼吸運(yùn)動(dòng)，出現(xiàn)胸部緊束感。面部皮膚受累出現(xiàn)面部表情固定等。

萎縮期：皮膚緊硬不明顯，甚至出現(xiàn)不同程度皮膚變軟，外表光滑。皮膚萎縮變薄如羊皮紙樣，甚至皮下組織和肌肉也可發(fā)生萎縮和硬化，緊貼于骨骼。面部出現(xiàn)鼻翼變尖、口唇變薄、耳垂變尖，口周出現(xiàn)放射性唇紋等，由于皮膚的萎縮和喪失彈性，指端和手關(guān)節(jié)伸側(cè)面容易發(fā)生糜爛、頑固性潰瘍。四肢肌肉內(nèi)可因局部慢性炎癥出現(xiàn)鈣質(zhì)沉著。

雷諾癥在系統(tǒng)性硬皮病發(fā)生率很高，多為首發(fā)癥狀。雷諾癥的臨床特點(diǎn)為手指端（足趾端）在遇冷或精神緊張等情況下出現(xiàn)發(fā)作性“三時(shí)相”變化，即蒼白，青紫，潮紅。其發(fā)生原理在早期為局部小動(dòng)脈的痙攣，之后是細(xì)小動(dòng)脈擴(kuò)張，而細(xì)小靜脈仍處于痙攣狀態(tài)，毛細(xì)血管叢缺氧而青紫，后期則表現(xiàn)為血管充血，可有腫脹及輕度搏動(dòng)性疼痛。其不僅限于肢端也可發(fā)生于內(nèi)臟血管。雷諾癥的頻繁發(fā)作會(huì)出現(xiàn)指端潰瘍、疤痕，甚至手指末節(jié)壞死或手指變短。雷諾癥也可見(jiàn)于舌尖、耳垂以及內(nèi)臟器官。絡(luò)病學(xué)說(shuō)認(rèn)為六淫外邪、情志等因素導(dǎo)致氣滯血凝、瘀結(jié)絡(luò)脈，形成絡(luò)脈絀急的病理狀態(tài)是本癥的病機(jī)。

干咳、漸進(jìn)性勞力性呼吸困難和活動(dòng)耐量下降是系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化最典型的臨床表現(xiàn)。當(dāng)系統(tǒng)性硬皮病累及肺臟，導(dǎo)致肺部組織發(fā)生纖維化，以往正常的支氣管上皮組織逐漸變得致密肥厚。上皮組織在失去腺體分泌能力和抵御外界病菌侵入能力的同時(shí)，對(duì)外界刺激也變得格外敏感，患者最常見(jiàn)的表現(xiàn)為刺激性干咳；而逐漸硬化肥厚的上皮組織使氣道管腔越來(lái)越狹窄，與此同時(shí)，肺間質(zhì)纖維化也使肺泡受到壓迫，患者的肺泡換氣能力也隨之下降，臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性呼吸困難；隨著病情的進(jìn)展，患者呼吸困難的癥狀越來(lái)越嚴(yán)重，最終導(dǎo)致患者發(fā)生缺氧、活動(dòng)耐量下降，比如臨床常見(jiàn)的6分鐘步行試驗(yàn)距離明顯降低。且長(zhǎng)期缺氧可導(dǎo)致患者口唇發(fā)紺、乏力、意識(shí)模糊，手指、腳趾呈杵狀等。

系統(tǒng)性硬皮病患者的肺動(dòng)脈高壓常常是隱匿發(fā)生，或繼發(fā)與間質(zhì)性肺疾病之后，常伴隨肺血管床的破壞。患者發(fā)病初期可能沒(méi)有任何癥狀，部分僅表現(xiàn)為輕微的氣短，活動(dòng)后加重，頭暈心悸、嗜睡及全身乏力等，病情后期可出現(xiàn)上述癥狀加重，隨著肺動(dòng)脈壓力的增加，病人逐漸出現(xiàn)右心功能衰竭，出現(xiàn)勞力性胸痛、勞力性暈厥、水腫引起的體重明顯增加、厭食和/或腹部脹痛和腹水等，其他罕見(jiàn)癥狀包括咳嗽、咯血、聲音嘶啞和心律失常等癥狀。

系統(tǒng)性硬皮病的消化道癥狀在疾病早期即可出現(xiàn)，可累及整個(gè)消化道。影響口腔會(huì)出現(xiàn)口周皮膚硬化、張口受限、舌系帶變短、牙周間隙增寬、齒齦萎縮、牙齒脫落、牙槽突骨萎縮；影響食管會(huì)出現(xiàn)吞咽困難、間斷燒心、胸骨后燒灼痛、反酸和膽汁反流；影響胃會(huì)出現(xiàn)胃輕癱，表現(xiàn)為餐后腹脹、腹痛、惡心、嘔吐等，部分還會(huì)出現(xiàn)胃竇血管擴(kuò)張（西瓜胃），導(dǎo)致嚴(yán)重的消化道出血；膽道受累可見(jiàn)部分原發(fā)性膽汁性肝硬化與系統(tǒng)性硬皮病重疊發(fā)生；影響小腸會(huì)主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)減弱和不蠕動(dòng)、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、假性腸梗阻，出現(xiàn)腹痛、腹脹、腹瀉等癥狀；影響結(jié)腸導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙，毛細(xì)血管擴(kuò)張和憩室，會(huì)出現(xiàn)腹脹、腹瀉、便秘、便血；影響直腸及肛門會(huì)出現(xiàn)直腸脫垂甚至大便失禁。

系統(tǒng)性硬皮病腎病變臨床表現(xiàn)各不相同，部分患者發(fā)病多年僅有皮膚及其他內(nèi)臟受累而無(wú)腎臟受損表現(xiàn)，而有些患者在病程中會(huì)出現(xiàn)腎危象。慢性腎臟受累患者常出現(xiàn)蛋白尿、血尿，部分患者出現(xiàn)高血壓表現(xiàn)為頭暈、頭痛。腎危象患者會(huì)突然出現(xiàn)高血壓和急進(jìn)性腎損害，表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐、氣促、視物模糊、抽搐、神志不清等癥狀，數(shù)周后即有少尿、無(wú)尿以至腎功能衰竭，如果處理不及時(shí)，常在短期內(nèi)死于尿毒癥及心力衰竭。皮膚硬化迅速進(jìn)展、皮膚評(píng)分較高、發(fā)病小于4年、大劑量糖皮質(zhì)激素應(yīng)用、環(huán)孢素的使用、大關(guān)節(jié)攣縮、肌腱摩擦聲、新出現(xiàn)的貧血、新出現(xiàn)的心血管系統(tǒng)事件（心包滲液、充血性心力衰竭）、抗RNA 多聚酶抗體陽(yáng)性是發(fā)生腎危象的危險(xiǎn)因素。

系統(tǒng)性硬皮病的心臟受累可累及心包、心肌、心肌血管、心瓣膜臟。早期可表現(xiàn)為輕度的心悸、氣促、胸悶，在病程的晚期，大部分患者有左心功能不全的跡象，可出現(xiàn)勞累后呼吸困難、心悸癥狀明顯加重，不能平臥，偶有胸痛。心包病主要為心包積液，局限型系統(tǒng)性硬皮病常為少量心包積液，而彌漫型系統(tǒng)性硬皮病多為中量及大量心包積液。心內(nèi)膜病變常見(jiàn)瓣膜返流，其中二尖瓣返流檢出率最多。心肌病的表現(xiàn)有頑固性充血性心力衰竭，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示，多數(shù)系統(tǒng)性硬皮病患者的心率變化幅度降低，提示有廣泛的自主神經(jīng)功能障礙。心電圖可有多種心律失常、心室肥厚、低電壓、非特異性ST-T改變等，而24動(dòng)態(tài)心電圖異常常以早搏為主。

疾病早期患者累及關(guān)節(jié)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛和僵硬感，以膝關(guān)節(jié)和踝關(guān)節(jié)常見(jiàn)，嚴(yán)重者可有侵蝕性關(guān)節(jié)病。腕關(guān)節(jié)的肌腱和軟組織腫脹常導(dǎo)致正中神經(jīng)受壓及腕管綜合征。腱鞘纖維化還會(huì)導(dǎo)致腕、踝、膝等關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)出現(xiàn)皮革樣摩擦感。皮膚緊硬緊貼關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、功能受限，其中手指攣縮是系統(tǒng)性硬皮病的特征，可迅速發(fā)生，并對(duì)手功能造成重要影響，攣縮不常累及大關(guān)節(jié)。晚期患者常有指(趾)遠(yuǎn)端吸收(肢端骨溶解)，這是因骨的血供不足所致。其他部位，包括下頜骨和肋骨，也可出現(xiàn)骨吸收。

系統(tǒng)性硬皮病常有一定程度的骨骼肌受累，且一些關(guān)節(jié)攣縮或慢性病變也可導(dǎo)致廢用性肌無(wú)力和肌萎縮。病變累及肌肉常表現(xiàn)為輕度慢性肌無(wú)力、肌痛和肌萎縮，實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)肌酸磷酸激酶輕度升高、肌電圖輕度異常和輕微非炎性組織學(xué)變化（肌原纖維被膠原、肌束膜及肌外膜纖維化灶替代）。某些患者可出現(xiàn)與多發(fā)性肌炎難以鑒別的炎性肌病，有可能為二者重疊。

局灶性硬皮病因僅影響皮膚和皮膚臨近組織，而無(wú)內(nèi)臟和血清學(xué)改變，一般認(rèn)為對(duì)妊娠影響不大，但腹部皮損較硬時(shí)會(huì)限制子宮增大，間接影響胎兒生長(zhǎng)。

系統(tǒng)性硬皮病患者妊娠屬于高危妊娠，易誘發(fā)多種并發(fā)癥，有以下兩方面。（1）對(duì)母體的影響：胃食管反流、妊娠期高血壓、加重呼吸困難、誘發(fā)肺動(dòng)脈高壓、腎臟危象、充血性心力衰竭等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致產(chǎn)褥期猝死。（2）對(duì)胎兒的影響：流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體重兒。以往觀點(diǎn)認(rèn)為，系統(tǒng)性硬皮病患者應(yīng)嚴(yán)格避免懷孕，但隨著診治水平及產(chǎn)科監(jiān)護(hù)管理的提高，系統(tǒng)性硬皮病不再是妊娠禁忌癥，如果經(jīng)仔細(xì)計(jì)劃、嚴(yán)密監(jiān)測(cè)及適當(dāng)治療系統(tǒng)性硬皮病患者也可成功妊娠。

局灶性硬皮病是一種引起皮膚增厚變硬的非系統(tǒng)性的皮膚病變，無(wú)結(jié)構(gòu)性血管損害和內(nèi)臟累及。可發(fā)生于人體任何部位，但以頭面、前額、腰腹部和四肢常見(jiàn)。皮損初起為大小不等的淡紅色、略帶水腫的斑疹，單發(fā)或多發(fā)，以后逐漸硬化呈淡黃色或黃白色。表面光滑發(fā)亮如蠟樣，中央微凹，皮損處毛發(fā)脫落，出汗減少，周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張，呈紫紅色或色素加深。后期皮膚萎縮、色素減退。皮損形狀不一，根據(jù)形態(tài)不同分為硬斑病、泛發(fā)性硬斑病、大皰性硬斑病、線狀硬斑病和深部硬斑病，其中以硬斑病最常見(jiàn)。局灶性硬皮病的診斷以臨床表現(xiàn)為主，少數(shù)不典型者可行皮膚病理檢查輔助診斷。

目前常用的系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)：1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)和2013年ACR/EULAR系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)。 

1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn): 

（1）主要標(biāo)準(zhǔn)：近端硬皮病，手指和掌指關(guān)節(jié)以上皮膚對(duì)稱性增厚、繃緊和硬化。這類變化可累及整個(gè)肢體、面部、頸及軀干（胸和腹部）。 

（2）次要標(biāo)準(zhǔn)：①手指硬皮病，上述皮膚改變僅限于手指；②手指有凹陷性瘢痕或指墊消失，缺血所致的指尖凹陷或指墊組織消失；③雙側(cè)肺基底纖維化，標(biāo)準(zhǔn)顯示雙側(cè)呈線形網(wǎng)狀或線形結(jié)節(jié)狀陰影，以肺底部最明顯，可呈彌漫性斑點(diǎn)或“蜂窩肺”外觀。這些改變并非其它原發(fā)性肺部疾病所致。 

凡具有以上1項(xiàng)主要或2項(xiàng)以上次要標(biāo)準(zhǔn)者，可診斷為系統(tǒng)性硬皮病。此外，系統(tǒng)性硬皮病出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象，多發(fā)性關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛，食道蠕動(dòng)障礙，伸側(cè)皮膚組織病理檢查示膠原纖維腫脹和纖維化，血清中有抗Scl-70抗體，抗著絲點(diǎn)抗體、抗核仁抗體陽(yáng)性等皆有助于診斷。 

2013年ACR/EULAR系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn): 

這些標(biāo)準(zhǔn)適用于任何一個(gè)考慮納入系統(tǒng)性硬皮病研究的患者。但該標(biāo)準(zhǔn)不適用于手指皮膚增厚的患者或臨床表現(xiàn)能被硬皮病樣疾病解釋的患者（腎硬化性纖維化，硬斑病，嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎，糖尿病相關(guān)的硬腫病，硬化性粘液性水腫，硬化性肌痛，卟啉病，苔蘚，移植物抗宿主反應(yīng)，糖尿病性手關(guān)節(jié)病變）。總分值由每一個(gè)分類中的最高比重（分值）相加而成，總分≥9分的患者被分類為系統(tǒng)性硬皮病。

系統(tǒng)性硬皮病是一種多臟器受累風(fēng)濕免疫病，其檢查項(xiàng)目選擇要

根據(jù)病情及臟器累及情況，常規(guī)檢查主要包括以下幾方面。

（1）常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、血鈣、凝血功能等。

（2）免疫學(xué)檢查：血沉、免疫球蛋白、C-反應(yīng)蛋白、自身抗體（抗核抗體、抗拓?fù)洚悩?gòu)酶抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗RNA聚合酶Ⅰ/Ⅲ抗體、抗PM/Scl抗體、抗u3RNP抗體、抗纖維蛋白Th/To抗體、抗SSA抗體、類風(fēng)濕因子）。

（3）皮膚病理檢查

（4）甲床毛細(xì)血管顯微鏡檢查

（5）影像學(xué)檢查：X線片評(píng)估指端骨質(zhì)吸收和軟組織內(nèi)鈣鹽沉積；鋇劑檢查評(píng)價(jià)消化道受累情況；胸部CT和肺功能可評(píng)估肺間質(zhì)病變嚴(yán)重程度；超聲和MRI/MRA可評(píng)估骨關(guān)節(jié)炎受累情況和系統(tǒng)性硬皮病相關(guān)的血管病變；高頻超聲評(píng)估皮膚病變。

臨床上依據(jù)患者皮膚病變情況分為腫脹期、硬化期和萎縮期。腫脹期皮膚呈非可凹性腫脹，觸之有堅(jiān)韌的感覺(jué)；硬化期皮膚緊硬，呈臘樣光澤，緊貼于皮下組織，不易捏起；萎縮期淺表真皮變薄變脆，表皮松弛，口周出現(xiàn)放射性溝紋，口唇變薄。隨著病程進(jìn)展，皮膚病變按照腫脹期、硬化期、萎縮期依次演變。三期病變?yōu)槿藶榉诸悾谥g無(wú)明顯界限，在同一患者身上可以出現(xiàn)三期中的一期或一期以上改變。

局灶性硬皮病的診斷以臨床表現(xiàn)為主，少數(shù)不典型者可行皮膚活檢輔助診斷。系統(tǒng)性硬皮病的診斷主要依賴臨床表現(xiàn)和輔助檢查，在常用的系統(tǒng)性硬皮病的分類標(biāo)準(zhǔn)（1980年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)、2013年ACR/EULAR系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)）中均未提到皮膚病理活檢，但在臨床表現(xiàn)不典型以及鑒別硬皮病的類似疾病時(shí)皮膚病理檢查有助于確診。

甲襞微循環(huán)是一種安全、無(wú)創(chuàng)、直觀、量化的檢查手段，通過(guò)顯微鏡觀察甲周毛細(xì)血管的清晰度、流速、流態(tài)及其周圍狀態(tài)等，主要用于微血管形態(tài)的評(píng)估。系統(tǒng)性硬皮病患者的甲襞微循環(huán)改變主要表現(xiàn)為微血管管徑增粗，管襻數(shù)減少，有出血，分支血管管襻畸形血管增多，血管排列混亂，巨大管襻最具特征。2013年ACR/EULAR系統(tǒng)性硬皮病分類標(biāo)準(zhǔn)將其納入診斷條件之一。目前除了可以借助甲襞微循環(huán)檢查來(lái)幫助診斷系統(tǒng)性硬皮病外，還可以監(jiān)測(cè)病情并且判斷預(yù)后，尤其是甲襞微循環(huán)檢查與自身抗體相結(jié)合對(duì)于疾病的診斷和預(yù)后價(jià)值更大。

系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查。

（1）臨床表現(xiàn)：病初最常見(jiàn)癥狀為運(yùn)動(dòng)時(shí)氣短，或活動(dòng)耐受力

減低；后期出現(xiàn)干咳。

（2）影像學(xué)檢查：主要依靠肺部CT，尤其是對(duì)于早期病變肺部高分辨CT檢查，可表現(xiàn)為磨玻璃影和網(wǎng)格影，主要出現(xiàn)在雙下肺和胸膜下，還可出現(xiàn)牽張性支氣管擴(kuò)張、索條影及蜂窩肺。

系統(tǒng)性硬皮病肺動(dòng)脈高壓的診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)和輔助檢查。

（1）臨床表現(xiàn)：氣短、胸悶、心慌、水腫。

（2）輔助檢查：右心導(dǎo)管插入術(shù)為診斷肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，靜息時(shí)平均肺動(dòng)脈壓力＞25mmHg或運(yùn)動(dòng)時(shí)＞30mmHg可確定肺動(dòng)脈高壓診斷。右心導(dǎo)管插入術(shù)是確診肺動(dòng)脈高壓，評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)損傷嚴(yán)重程度及測(cè)試血管反應(yīng)性的標(biāo)準(zhǔn)方法。心臟彩超是診斷肺動(dòng)脈高壓的常用檢查，但心臟彩超檢查不易發(fā)現(xiàn)早期肺動(dòng)脈高壓。心臟彩超檢查提示三尖瓣回流速度超過(guò)3m/s，預(yù)測(cè)患者并發(fā)肺動(dòng)脈高壓。患者運(yùn)動(dòng)后1分鐘內(nèi)心臟彩超示右心室收縮壓增加20mmHg以上并發(fā)肺動(dòng)脈高壓危險(xiǎn)性較高。

主要依靠臨床表現(xiàn)和尿常規(guī)、腎功能、尿微量白蛋白、24小時(shí)尿蛋白定量等，甚至腎組織活檢以明確腎臟受累。腎臟損害可分為急進(jìn)性和慢性兩種類型。

急進(jìn)性者臨床表現(xiàn)：常突然出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓，即有嚴(yán)重的頭痛、惡心嘔吐、視力下降、抽搐和（或）急性腎功能衰竭，有蛋白尿和血尿，數(shù)周后即有少尿、無(wú)尿以至腎功能衰竭。出現(xiàn)上述兩種兇惡情況者則稱為硬皮病腎危象。偶也因腎性高血壓而并發(fā)高血壓腦病和急性左心衰竭。

慢性者臨床表現(xiàn)：慢性腎損害多在發(fā)病3-5年后出現(xiàn)，開(kāi)始表現(xiàn)為繼發(fā)性蛋白尿，逐漸發(fā)展為持續(xù)性蛋白尿、鏡下血尿、高血壓和氮質(zhì)血癥。

這種情況在臨床中確實(shí)存在。目前發(fā)現(xiàn)二者重疊的患者，通常是先有局灶性硬皮病皮膚損害，后期又出現(xiàn)指硬化、雷諾現(xiàn)象、肺間質(zhì)病變、消化道受累等一系列系統(tǒng)性硬皮病的臨床表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查亦可出現(xiàn)系統(tǒng)性硬皮病特異性抗體。兩種疾病的發(fā)病機(jī)制不完全相同，目前認(rèn)為二者可重疊，但這種情況不認(rèn)為是由局灶性硬皮病發(fā)展成系統(tǒng)性硬皮病。

系統(tǒng)性硬皮病與混合型結(jié)締組織病臨床表現(xiàn)相似，兩者極易混淆。在混合型結(jié)締組織病中，抗U1RNP抗體幾乎均為高滴度陽(yáng)性，在目前混合型結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，存在高滴度的抗U1RNP抗體是診斷混合型結(jié)締組織病的必備和首要條件。抗UIRNP抗體常與雙手腫脹、雷諾現(xiàn)象、肌炎和指(趾)端硬化相關(guān)。抗U1RNP抗體為非特異性抗體，也可出現(xiàn)在系統(tǒng)性硬皮病、皮肌炎、系統(tǒng)性紅班狼瘡等結(jié)締組織病中，但系統(tǒng)性硬皮病抗U1RNP抗體常常是低滴度陽(yáng)性，可出現(xiàn)抗SCL-70抗休、抗著絲點(diǎn)抗體陽(yáng)性。

局灶性硬皮病屬皮痹范疇，中醫(yī)診斷多根據(jù)皮膚相關(guān)癥狀即可做出診斷。局灶性硬皮病皮膚癥狀包括單發(fā)或泛發(fā)點(diǎn)滴狀、斑片片狀、帶狀皮膚腫、厚、緊硬，多伴有毛發(fā)脫失，早期或疾病反復(fù)可見(jiàn)皮色潮紅、暗紅、皮溫升高等，多皮色發(fā)暗，或伴有蠟樣光澤，或呈象牙白色，疾病后期可出現(xiàn)皮膚萎縮癥狀，關(guān)節(jié)處皮膚緊硬可影響關(guān)節(jié)活動(dòng)。該病發(fā)病多見(jiàn)于兒童，皮膚緊硬嚴(yán)重可影響肢體發(fā)育，畸形致殘。

系統(tǒng)性硬皮病中醫(yī)診斷主要根據(jù)以下癥狀及臨床特點(diǎn)做出診斷。

（1）本病好發(fā)于中青年，女性多于男性。

（2）發(fā)病前多有勞累或觸冒寒濕史。

（3）皮損開(kāi)始多見(jiàn)于手、足、面部，逐漸發(fā)展至上肢、頸部或胸

背部，亦有首發(fā)于胸背部，或全身皮膚同時(shí)出現(xiàn)病變。

（4）皮損的特點(diǎn)：早期可見(jiàn)皮膚水腫，皮緊而硬，皮膚呈淡紅、

紫紅、淡黃或蒼白色，繼之皮膚堅(jiān)硬如革，皮膚緊張而有光澤，或皮膚色暗滯，緊而不能用手捏起。皮痹在手則手指屈伸不利；在面則面無(wú)表情、張口困難、眼瞼不合、口唇變薄、鼻尖耳薄、偏側(cè)面瘦；在胸則狀如披甲、緊束如裹等。疾病晚期則皮膚萎縮而薄，毛發(fā)脫落，肌肉瘦削若無(wú)，皮膚緊貼于骨。

（5）初起可有發(fā)熱、惡寒、頭痛、關(guān)節(jié)酸痛，其后可見(jiàn)納少腹脹、

氣短心悸、月經(jīng)不調(diào)、遺精陽(yáng)痿等全身癥狀。

（6）本病多伴有雙手遇冷出現(xiàn)蒼白-青紫-潮紅三項(xiàng)變色癥狀。

（7）本病深入臟腑可見(jiàn)各臟腑的病證，入于肺則見(jiàn)胸悶、氣喘，

入于脾胃可見(jiàn)吞咽困難、腹脹嘔吐，入于心則見(jiàn)心悸心痛等。

一般來(lái)說(shuō)，中醫(yī)根據(jù)患者典型的皮膚緊硬厚暗等皮痹癥狀，同時(shí)又有肢端遇冷蒼白、青紫絡(luò)脈絀急癥狀，或兼有肺痹等臟腑累及癥狀即可做出臨床診斷。

系統(tǒng)性硬皮病除皮膚病變外還有內(nèi)臟類及，該病總體應(yīng)歸為痹癥大類中皮痹范疇，稱之為“皮痹病”更能突出該病除皮膚病變外還有多臟器受累的臨床特點(diǎn)。根據(jù)常見(jiàn)系統(tǒng)病變主要癥狀特點(diǎn)又有不同中醫(yī)病名歸屬。皮膚病變?yōu)槠け裕彻懿∽優(yōu)橐茫卫w維化可歸為肺痹、肺痿、肺脹、氣短癥等，肺動(dòng)脈高壓、心衰為心悸、水腫，關(guān)節(jié)攣縮為筋痹，肢端潰瘍?yōu)閴木遥字Z氏癥為脈痹，疾病后期多臟器功能下降可歸為虛勞證。

局灶性硬皮病主要治療目標(biāo)為控制病情進(jìn)展和改善皮膚代謝。控制病情進(jìn)展包括控制病變皮膚面積擴(kuò)大、縮短皮膚腫脹時(shí)間以及減輕或消除皮膚紅腫、皮溫升高等癥狀；改善皮膚代謝包括改善皮膚緊硬厚暗以及皮膚萎縮癥狀、恢復(fù)皮膚彈性、毛發(fā)生長(zhǎng)等。控制病情進(jìn)展更為重要。

系統(tǒng)性硬皮病治療主要目標(biāo)為控制病情進(jìn)展、保護(hù)內(nèi)臟功能、減輕臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)壽命。其中控制病情進(jìn)展包括抑制免疫炎癥、炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常、減少腫脹期時(shí)間以及盡量避免內(nèi)臟受累等。減少減輕重要臟器受累（肺、心、消化道、腎）、保護(hù)內(nèi)臟功能更為重要。

局灶性硬皮病既往的一些治療方法包括：口服對(duì)氨基苯甲酸、維生素E、苯妥因鈉等，外用糖皮質(zhì)激素，局部注射透明質(zhì)酸酶，以及物理治療( 蠟療、音頻、按摩) 等，療效均不肯定。

目前可以選擇外用咪喹莫特、他克莫司、積雪苷軟膏、鈣泊三醇、維生素D的乳膏以及紫外線（UVA 1）照射對(duì)改善皮膚代謝、軟化皮膚有一定幫助。如病情比較嚴(yán)重，病變范圍廣、病情發(fā)展迅速，可以考慮小劑量激素和（或）免疫抑制劑治療。部分出現(xiàn)嚴(yán)重畸形可考慮手術(shù)矯形或面部整形等治療，但由于硬皮病患者多存在免疫異常和容易膠原增生纖維化，因此手術(shù)指征更要嚴(yán)格，至少應(yīng)在控制炎癥后酌情選擇。

系統(tǒng)性硬皮病的治療主要針對(duì)免疫、血管及膠原的異常，以抗炎、免疫抑制、改善微循環(huán)、抗纖維化為主。主要治療用藥有如下幾類：

第一類是糖皮質(zhì)激素：激素有很強(qiáng)的抗炎、抑制免疫反應(yīng)的作用。用于治療早期的皮膚水腫、關(guān)節(jié)痛、肌痛、間質(zhì)性肺病有一定的療效。具體劑量要根據(jù)臟器受累情況而定，臟器受累嚴(yán)重者需要用大劑量糖皮質(zhì)激素來(lái)控制病情。

第二類是免疫抑制劑：常用的有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、硫唑嘌呤等，與激素合并使用可以提高療效和減少激素的用量。

第三類是血管活性劑：應(yīng)用血管活性劑以擴(kuò)張血管，增加外周血循環(huán)量，可以減少缺血缺氧所致的血管損傷，降低血黏度，改善微循環(huán)，在緩解雷諾征、改善末梢微循環(huán)，防止、治療肺動(dòng)脈高壓、心功能衰竭、腎危象等方面有肯定的療效。

第四類是抗纖維化藥物：目前尚無(wú)確切有效治療組織纖維化藥物，包括秋水仙堿、青霉胺等。吡啡尼酮、尼達(dá)尼布可用于系統(tǒng)性硬皮病肺纖維化治療。

局灶性硬皮病一般情況下不主張全身應(yīng)用激素，但如果患者病情比較嚴(yán)重，病情發(fā)展快，可以少劑量應(yīng)用。

系統(tǒng)性硬皮病如皮膚處于腫脹期，或伴有關(guān)節(jié)炎、肌炎、心包炎、心肌損害、肺間質(zhì)炎癥等有一定療效，起到抗炎、減輕水腫的作用。系統(tǒng)性硬皮病的中晚期，皮膚已經(jīng)進(jìn)入硬化期或者萎縮期時(shí)，應(yīng)用激素治療并沒(méi)有明顯效果，也不能延緩皮膚、組織器官硬化以及纖維化的發(fā)展。糖皮質(zhì)激素不能長(zhǎng)期使用，因?yàn)樗荒茏柚贡静〉倪M(jìn)展，而且大劑量可促進(jìn)急性腎功能衰竭的發(fā)生，誘發(fā)腎危象。有蛋白尿、高血壓或氮質(zhì)血癥的患者，糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)血管閉塞性改變，故應(yīng)避免使用。

局灶性硬皮病一般情況下是不主張全身應(yīng)用免疫抑制劑的；但如果患者病情比較嚴(yán)重，病情發(fā)展快，可以選用甲氨蝶呤、霉酚酸酯等。系統(tǒng)性硬皮病皮膚病變廣泛，常累及多個(gè)內(nèi)臟器官，在病情明顯進(jìn)展、炎癥指標(biāo)升高、并發(fā)肌炎、關(guān)節(jié)炎、腎臟病變、心包積液等情況可考慮加用免疫抑制劑。近年的研究表明，免疫抑制劑對(duì)系統(tǒng)性硬皮病患者的關(guān)節(jié)、皮膚和腎臟病變有一定療效。

由于硬皮病發(fā)病機(jī)理除免疫炎證外更主要的是膠原增生及纖維化，因此免疫抑制劑總體在硬皮病治療效果有限。

青霉胺(D-penicillamine)是銅、鐵、汞、鉛、砷等重金屬解毒劑，藥理研究發(fā)現(xiàn)該藥還有抑制T細(xì)胞的活力，抑制新合成原膠原交叉連接作用，因此曾用于硬皮病治療，但目前沒(méi)有足夠證據(jù)證明該藥對(duì)硬皮病有效。硬皮病皮膚硬化嚴(yán)重者可臨床試用，同時(shí)要關(guān)注該藥發(fā)熱、厭食、惡心、嘔吐、口腔潰瘍、味覺(jué)異常、皮疹、白細(xì)胞和血小板減少、蛋白尿和血尿等毒副作用。

紫外線分長(zhǎng)波紫外線、中波紫外線及短波紫外線，在硬皮病的治療中主要選擇的是長(zhǎng)波紫外線A1（UVA1）、補(bǔ)骨脂素長(zhǎng)波紫外線（PUVA）。UVA1能穿透到更深層，到達(dá)皮下組織發(fā)揮作用，有臨床研究報(bào)道UVA1可以改善患者皮膚硬化及水腫，減輕雷諾現(xiàn)象。

肺動(dòng)脈高壓是系統(tǒng)性硬皮病致死的主要原因之一，需早期積極治療。治療肺動(dòng)脈高壓藥包括鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑及5型磷酸二酯酶抑制劑等。肺動(dòng)脈高壓可以引起右心功能下降，此時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用硝酸酯類、利尿劑等藥有協(xié)同降肺動(dòng)脈壓作用。另外，針對(duì)系統(tǒng)性硬皮病肺動(dòng)脈高壓要強(qiáng)調(diào)抗炎和抗纖維化治療“雙達(dá)標(biāo)”。

至今為止，尚無(wú)有效逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程的藥物，目前系統(tǒng)性硬皮病肺間質(zhì)纖維化治療目標(biāo)是抗炎、抗纖維化“雙達(dá)標(biāo)”。抗纖維化的藥物有吡啡尼酮、尼達(dá)尼布，二者均能減緩肺功能下降，保持肺功能穩(wěn)定。尼達(dá)尼布是唯一有適應(yīng)癥治療系統(tǒng)性硬皮病肺間質(zhì)纖維化的藥物。抗炎的藥物包括激素、免疫抑制劑，其中環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯是治療系統(tǒng)性硬皮病肺間質(zhì)纖維化優(yōu)選藥物，硫唑嘌呤、環(huán)孢素A、他克莫司也有一定治療作用。若環(huán)磷酰胺和霉酚酸酯效果不佳或不耐受，亦可考慮托珠單抗或利妥昔單抗治療。

系統(tǒng)性硬皮病肢端潰瘍的治療應(yīng)在局部對(duì)癥處理的同時(shí)，積極進(jìn)行系統(tǒng)性治療。系統(tǒng)性治療可選擇的藥物包括鈣離子拮抗劑、前列環(huán)素及其類似物、內(nèi)皮素-1受體拮抗劑、5型磷酸二酯酶抑制劑、阿司匹林腸溶片、雙嘧達(dá)莫片等藥物，必要時(shí)予以鎮(zhèn)痛對(duì)癥治療，出現(xiàn)傷口感染時(shí)應(yīng)酌情予抗菌藥物、清創(chuàng)措施。對(duì)病情嚴(yán)重、頑固者，可考慮手指（手掌）交感神經(jīng)切除術(shù)。

系統(tǒng)性硬皮病胃腸病變主要表現(xiàn)為消化道膠原增生、纖維化，消化道動(dòng)力下降，最常見(jiàn)的臨床癥狀為胃食道反流，其治療可通過(guò)簡(jiǎn)單的抗反射措施，如在睡前幾個(gè)小時(shí)抬高床頭，不進(jìn)食，同時(shí)聯(lián)合抑酸治療，特別是質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為消化道受累的一線治療藥物，能使患者得到明確的臨床受益。胃和小腸動(dòng)力失調(diào)所致吞咽困難、胃食道反流、飽腹感、假性梗阻等，可用促動(dòng)力藥甲氧氯普胺、多潘立酮和莫沙必利治療。小腸運(yùn)動(dòng)障礙伴假性梗阻和細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉、腹脹和吸收不良等，除使用甲氧氯普胺、多潘立酮、莫沙必利等藥物外，還需加用包括甲硝唑、環(huán)丙沙星、西環(huán)素或阿莫西林等抗生素，抑制細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)，甚至在一些難治性患者中需要輪換使用抗生素，避免耐藥性的產(chǎn)生，而奧曲肽可用于胃腸道受累后出現(xiàn)嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者，必要時(shí)可加用腸外營(yíng)養(yǎng)。可使用止瀉藥如洛哌丁胺或?yàn)a藥分別對(duì)癥治療患者的腹瀉和便秘。

系統(tǒng)性硬皮病腎臟病變可出現(xiàn)繼發(fā)高血壓、腎功能不全，腎危象是系統(tǒng)性硬皮病最危重的內(nèi)臟受累，最常見(jiàn)的后果是腎衰竭。ACEI（如卡托普利、依那普利等）或ARB（如纈沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等）類降壓藥物是該病變首選用藥，即使腎功能不全透析的患者，仍應(yīng)繼續(xù)使用ACEI。激素與系統(tǒng)性硬皮病腎危象風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，使用激素的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓和腎功能。血液透析和腎臟透析療法的改進(jìn)也給腎危象帶來(lái)了希望，腎臟移植使得生存率提高。

雷諾癥的患者應(yīng)注意保暖，避免情緒波動(dòng)、吸煙等誘發(fā)和加重因素。當(dāng)雷諾癥較嚴(yán)重或反復(fù)發(fā)作影響患者生活時(shí)，鈣離子拮抗劑可作為一線治療藥物，亦可考慮使用血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑，效果不佳者可采用5型磷酸二酯酶，如西地那非、他達(dá)那非，靜脈注射前列環(huán)素類似物可作為二線藥物用于嚴(yán)重的雷諾癥患者，氟西丁適用于不能耐受血管活性藥物者。

祖國(guó)醫(yī)學(xué)辯證多采用補(bǔ)益氣血、溫陽(yáng)解痙、活血通絡(luò)的治法辨證施治。

硬皮病發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前為止硬皮病的治療仍缺乏非常有效的藥物。

近年來(lái)，生物制劑用于硬皮病的治療也偶見(jiàn)一些病例報(bào)道及小規(guī)模的臨床研究，結(jié)果提示針對(duì)B細(xì)胞的利妥昔單抗及針對(duì)IL-6受體的托珠單抗對(duì)硬皮病患者皮膚硬化、肺功能及ILD的改善具有一定的療效，但較大規(guī)模RCT研究目前尚少見(jiàn)報(bào)道。治療硬皮病皮膚纖維化更具有前景的方法為自體造血干細(xì)胞移植，目前已完成的一些臨床研究顯示，造血干細(xì)胞移植對(duì)硬皮病的皮膚增厚有快速而顯著的改善效果，但因?yàn)榧夹g(shù)要求較高，費(fèi)用昂貴受到很大的限制。對(duì)于硬皮病中嚴(yán)重的雷諾癥、疼痛及手部殘疾等，有研究嘗試用自體脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管成分注射至手部的皮下組織中，發(fā)現(xiàn)其明顯改善上述不良事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。此外，對(duì)于肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓的肺部受累嚴(yán)重的系統(tǒng)性硬皮病患者，肺移植是一種選擇方案，但該方法風(fēng)險(xiǎn)極高。

硬皮病可以導(dǎo)致關(guān)節(jié)攣縮、肢體殘疾，系統(tǒng)性硬皮病還會(huì)有多種內(nèi)臟受累導(dǎo)致功能下降，因此康復(fù)治療融入整體治療方案非常必要。硬皮病康復(fù)治療主要是通過(guò)包含康復(fù)設(shè)備在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)康復(fù)療法，改善患者皮膚病變，維持關(guān)節(jié)活動(dòng)度、避免關(guān)節(jié)攣縮，改善內(nèi)臟功能，維持和提高生活質(zhì)量。系統(tǒng)性硬皮病患者除了要進(jìn)行關(guān)節(jié)活動(dòng)度、日常生活能力等訓(xùn)練外，如出現(xiàn)內(nèi)臟受累，還有一些特色的中醫(yī)康復(fù)方法，如出現(xiàn)胸悶、氣短、咳嗽等肺部受累癥狀，可行呼吸功能鍛煉，不僅能改善運(yùn)動(dòng)耐力，肺通氣功能以及呼吸困難的程度，還提高了患者的運(yùn)動(dòng)耐力。中醫(yī)康復(fù)主張辨證康復(fù)，制定個(gè)體化康復(fù)方案，針對(duì)個(gè)體差異，同病異治、異病同治，采用針灸、推拿按摩、中藥泡洗、中藥離子導(dǎo)入等多樣化方法，綜合調(diào)理臟腑功能及身體機(jī)能。系統(tǒng)性硬皮病規(guī)范治療方案聯(lián)合個(gè)體化康復(fù)治療，對(duì)延緩病情發(fā)展，提高生活質(zhì)量，預(yù)防殘疾，改善預(yù)后是非常有效的。

硬皮病的發(fā)病機(jī)制中，免疫炎癥似乎不如其他風(fēng)濕免疫疾病那么突出和持續(xù)進(jìn)展，而組織膠原增生和纖維化是該病突出的病理特點(diǎn)。中西醫(yī)各有所長(zhǎng)，中西醫(yī)結(jié)合以及整合醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì)和方向，尤其是面對(duì)硬皮病這類慢性病和復(fù)雜性疾病。對(duì)于局灶性硬皮病臨床上可以以中醫(yī)為主治療，當(dāng)然結(jié)合干細(xì)胞治療、組織工程與再生醫(yī)學(xué)等會(huì)使治療更加完美；對(duì)于系統(tǒng)性硬皮病來(lái)說(shuō)中西醫(yī)結(jié)合治療是最佳選擇，一是療效疊加，二是癥狀覆蓋，三是中醫(yī)藥可以減少激素、免疫抑制劑用量以及毒副作用。系統(tǒng)性硬皮病中醫(yī)治療遵循辨證論治原則，治療可采取內(nèi)外治療相結(jié)合多種治療方式，在疾病明顯進(jìn)展、炎癥指標(biāo)明顯升高、重疊其他風(fēng)濕免疫病、臟器功能受累等情況時(shí)可結(jié)合西醫(yī)對(duì)癥治療。

硬皮病是中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種，中醫(yī)藥在控制病情進(jìn)展、改善皮膚代謝、防治肢端潰瘍、保護(hù)內(nèi)臟功能、減少激素和免疫抑制劑用量以及毒副作用、提高生活質(zhì)量等方面有肯定價(jià)值。尤其是結(jié)合絡(luò)病理論，抓住絡(luò)脈瘀阻、絡(luò)脈絀急、絡(luò)息成積三個(gè)核心病機(jī)進(jìn)行辨證論治能明顯提高該病臨床療效。

寒熱辨證是中醫(yī)八綱辨證中最核心內(nèi)容，寒熱辨病證性質(zhì)，尤其是針對(duì)硬皮病等風(fēng)濕類疾病中醫(yī)辨證治療中，歷史和診療現(xiàn)狀均更多重視陽(yáng)虛證和風(fēng)寒濕邪等病理機(jī)制，對(duì)熱證證型認(rèn)識(shí)不足，而硬皮病疾病早期、腫脹期、炎癥進(jìn)展期中醫(yī)辨證應(yīng)為熱證，或至少存在熱證證型，當(dāng)然寒熱錯(cuò)雜、寒熱轉(zhuǎn)化、里寒表熱等情況需認(rèn)真辨別。因此準(zhǔn)確進(jìn)行寒熱辨證對(duì)于控制病情進(jìn)展、縮短免疫炎癥期、減少誤診誤治、改善患者預(yù)后有非常重要意義。

濕熱阻絡(luò)證常見(jiàn)于局灶性硬皮病早期和病變進(jìn)展期，常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為皮膚潮紅、腫脹、光亮、緊厚,皮溫升高，病變皮膚面積擴(kuò)大，舌質(zhì)紅,苔黃膩,脈滑數(shù)。治法為辛涼解表、清熱祛濕、解毒通絡(luò)，如可選擇四妙勇安湯（《驗(yàn)方新編》）等方加減，常用藥物為金銀花、玄參、桑葉、積雪草、蟬蛻、牡丹皮、茯苓、半夏、茵陳等。

局灶性硬皮病痰瘀互結(jié)臨床表現(xiàn)主要有皮膚緊硬厚較為嚴(yán)重，皮色發(fā)暗，或伴有蠟樣光澤、毛發(fā)脫失、緊硬難以提起,舌暗苔膩,脈沉澀或沉滑等。治法為祛痰逐瘀、軟堅(jiān)散結(jié)。如常用方藥可選擇雙合湯（《雜病源流犀燭》）等加減。常用藥物為陳皮、半夏、茯苓、枳殼、川芎、地黃、芍藥、紅花等。

局灶性硬皮病氣血兩虛、肌膚失養(yǎng)證主要臨床表現(xiàn)為病變皮膚萎縮變薄、毛發(fā)脫失、平素氣短心悸、神疲肢酸、面色萎黃,舌淡苔少,脈沉細(xì)或沉澀。治法為益氣養(yǎng)血。方藥可選如八珍湯（《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》）等方劑加減。常用藥物為地黃、白芍、當(dāng)歸、川芎、黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、靈芝等。

系統(tǒng)性硬皮病寒濕外侵、肺衛(wèi)不宣屬于腫脹期的一種證型，常見(jiàn)表現(xiàn)為皮膚腫脹但無(wú)熱感，皮色不紅，而漸變硬暗，惡寒肢冷，無(wú)汗或汗出不暢，或手足遇冷變白變紫，或兼發(fā)熱、咳嗽、胸悶、頭痛、身痛等，舌苔白，脈浮緊。根據(jù)“寒”、“濕”性病邪與皮痹病機(jī)，寒濕外侵，肺衛(wèi)不宣的治法為散寒除濕，宣肺解表，常用方劑如麻黃附子細(xì)辛湯加味（《傷寒論》）等。常用的藥物有炙麻黃、炮附子、細(xì)辛、杏仁、桂枝、荊芥、炒白術(shù)、海桐皮。

系統(tǒng)性硬皮病脾腎陽(yáng)虛，痰濕內(nèi)生型屬于腫脹-硬化期的一種證型，常見(jiàn)表現(xiàn)皮膚腫脹、緊硬、厚暗，皮膚無(wú)熱感，皮膚不紅，四肢逆冷，手足遇寒變白變紫，伴有身倦乏力、頭暈腰酸、陽(yáng)痿早泄、納呆便溏等癥，舌淡苔白或白膩，脈沉細(xì)滑。治法為溫腎散寒，健脾化濁。如常用方劑為二仙湯（《婦產(chǎn)科學(xué)》）合苓桂術(shù)甘湯（《金匱要略》）等方劑加減。常用藥物有仙茅、淫羊藿、炙麻黃、細(xì)辛、桂枝、當(dāng)歸、知母、云苓、白術(shù)、半夏、甘草。

系統(tǒng)性硬皮病氣血兩虛，脈絡(luò)失榮型屬于萎縮期的一種證型，常見(jiàn)表現(xiàn)：皮硬變薄，毛發(fā)脫落，唇薄鼻尖，身痛肌瘦，面部表情局限，或見(jiàn)肢端壞疽、皮膚潰瘍、氣短心悸、咳嗽乏力、食少腹脹、神疲肢倦，舌瘦苔少，脈沉細(xì)或沉澀。治法為補(bǔ)氣養(yǎng)血通絡(luò)。如常用方劑為十全大補(bǔ)湯（《傳信適用方》）等加減。常用藥物有人參、茯苓、白術(shù)、炙甘草、熟地黃、川芎、當(dāng)歸、白芍、黃芪、肉桂、靈芝等。

系統(tǒng)性硬皮病濕熱郁結(jié)型屬于腫脹期的一種證型，常見(jiàn)表現(xiàn)皮膚腫脹、緊厚，皮溫升高，皮色發(fā)紅，無(wú)汗或汗出不暢，皮紋減少或消失，蠟樣光澤，或伴有發(fā)熱，關(guān)節(jié)紅腫疼痛，肢端潰瘍。舌質(zhì)紅，苔黃膩，脈滑數(shù)。根據(jù)“濕”、“熱”性病邪與皮痹病機(jī)，治法為清熱解毒，化濕解表。如常用方劑為四妙勇安湯等加味。常用藥物為金銀花、玄參、當(dāng)歸、生甘草、虎杖、白鮮皮、海桐皮、牡丹皮、土茯苓等。

系統(tǒng)性硬皮病絕大部分存在絡(luò)脈瘀阻證，常見(jiàn)表現(xiàn)為肌膚緊暗、頑厚，麻木不仁，唇青體痛，舌下青筋，甚者肌膚甲錯(cuò)，肢端壞疽，舌紫黯或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈細(xì)澀。治法為活血化瘀通絡(luò)。如常用方劑為血府逐瘀湯（《醫(yī)林改錯(cuò)》）或復(fù)元活血湯（《醫(yī)學(xué)發(fā)明》）等。常用藥物可選擇當(dāng)歸、赤芍、紅花、莪術(shù)、土鱉蟲(chóng)、桂枝等。

系統(tǒng)性硬皮病血管病變包括雷諾綜合征、肺動(dòng)脈高壓、肢端潰瘍等均存在絡(luò)脈絀急證，常見(jiàn)表現(xiàn)為手足、舌尖、口唇遇寒或情緒變化時(shí)出現(xiàn)蒼白-青紫-潮紅三相變色，伴有局部冷、麻、刺痛等，癥狀時(shí)作時(shí)止。治法為搜風(fēng)通絡(luò)，解痙緩急。常用藥物可選擇全蝎、蜈蚣、蟬蛻、地龍、鉤藤等。

絡(luò)息成積證切合系統(tǒng)性硬皮病組織膠原增生纖維化這一現(xiàn)代醫(yī)學(xué)核心病理機(jī)制，絡(luò)息成積證常見(jiàn)表現(xiàn)為皮膚硬緊厚暗，關(guān)節(jié)筋膜攣縮畸形，累及內(nèi)臟而導(dǎo)致的內(nèi)臟纖維化諸癥，如肺纖維化出現(xiàn)氣短、咳嗽，心臟累及出現(xiàn)心慌、胸悶、脈結(jié)代，消化道受累出現(xiàn)進(jìn)食梗阻感、燒心泛酸、胸痛、大便干稀交替等。治法為軟堅(jiān)散結(jié)，通絡(luò)消積。常用藥物可選擇莪術(shù)、半夏、山慈菇、皂角刺、海藻、昆布、山甲粉等。

硬皮病病情復(fù)雜危重，難以根治，是醫(yī)學(xué)界的一大頑癥，中醫(yī)藥治療特色突出，療效顯著。硬皮病中醫(yī)藥治療除口服中藥外還包括中藥藥浴（局部藥浴、全身藥浴、藥氣浴）、針刺、艾灸、中藥乳膏、中藥封包、中藥離子導(dǎo)入以及肢端潰瘍中藥換藥、中藥保留灌腸等特色療法。這些療法都要遵循中醫(yī)辨證論治的原則進(jìn)行辨證選擇方藥和穴位。

硬皮病屬于中醫(yī)皮痹范疇，中醫(yī)認(rèn)為，本病的病機(jī)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛包括脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛以及氣血虧虛，標(biāo)實(shí)多為痰濕瘀毒。在皮膚腫脹期，患者皮膚水腫，毒熱塞盛，治療以清熱解毒、活血消腫為主；硬化期，患者皮膚變硬，難以用手捏起，治療采用溫陽(yáng)散寒、活血化瘀的藥物為主，軟化皮膚，恢復(fù)皮膚彈性；萎縮期，皮膚萎縮變薄，甚至發(fā)生了肌肉萎縮和內(nèi)臟病變，治療重點(diǎn)在于益氣養(yǎng)血，促進(jìn)萎縮的皮膚、肌肉生長(zhǎng)，保護(hù)內(nèi)臟功能。

系統(tǒng)性硬皮病中醫(yī)應(yīng)在寒熱辨證基礎(chǔ)上結(jié)合絡(luò)脈和臟腑辨證，臟腑受累程度決定患者預(yù)后。首先，臟腑辨證要結(jié)合患者體質(zhì)，不能把具體臟腑病變辨證與患者體質(zhì)辨證相割裂。例如系統(tǒng)性硬皮病食管病變中醫(yī)歸屬“噎嗝”，而單獨(dú)噎嗝病以津虧熱結(jié)證型多見(jiàn)，而一個(gè)脾腎陽(yáng)虛系統(tǒng)性硬皮病患者并發(fā)食管病變當(dāng)然要結(jié)合患者整體體質(zhì)進(jìn)行綜合辨證。其次，系統(tǒng)性硬皮病臟腑病變出現(xiàn)于病程中后期，此時(shí)多為正虛邪戀，治療上扶正祛邪相結(jié)合。第三，不同臟器病變中醫(yī)辨證治療用藥中要兼顧臟腑喜惡、調(diào)達(dá)臟腑氣機(jī)，才能更好地保護(hù)臟腑功能。

局灶性硬皮病一般預(yù)后良好，臨床中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)由局灶性硬皮病轉(zhuǎn)化為系統(tǒng)性而影響內(nèi)臟系統(tǒng)，經(jīng)過(guò)規(guī)范中西醫(yī)治療一般病變皮膚代謝改善，病變面積控制在一定范圍，局灶性硬皮病泛發(fā)型往往有病變面積逐漸擴(kuò)大的臨床特點(diǎn)。有些關(guān)節(jié)周圍病變皮膚硬化較重的患者，可以有關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，個(gè)別罕見(jiàn)的兒童發(fā)病型致殘性硬斑病可以影響患兒發(fā)育而導(dǎo)致殘疾。

系統(tǒng)性硬皮病一般進(jìn)展比較緩慢，有相當(dāng)一部分患者適當(dāng)中西醫(yī)結(jié)合治療可使病情長(zhǎng)期穩(wěn)定。其預(yù)后主要取決于內(nèi)臟累及嚴(yán)重程度。一般來(lái)講男性患者病情較重，彌漫型系統(tǒng)性硬皮病病情較局限型系統(tǒng)性硬皮病病情發(fā)展快，預(yù)后較差。影響系統(tǒng)性硬皮病預(yù)后不良因素包括年齡較大、彌漫性的皮膚受累、皮膚腫脹硬化嚴(yán)重、進(jìn)展的肺纖維化和肺動(dòng)脈高壓、腎臟累及等。

硬皮病是否需要終生服藥視病情而定，硬皮病是一種原因不明的結(jié)締組織病，臨床上以膠原纖維沉積、硬化，導(dǎo)致局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化以及內(nèi)臟器官（包括消化道、肺臟、腎臟和心臟等）結(jié)構(gòu)功能異常為特征。局灶性硬皮病以局部皮損為主，不累及內(nèi)臟器官，系統(tǒng)性硬皮病除有皮損之外，常可累及內(nèi)臟，屬于彌漫性結(jié)締組織病。局灶性硬皮病患者部分可以停藥觀察，若出現(xiàn)病情進(jìn)展，則需繼續(xù)用藥。系統(tǒng)性硬皮病致殘率和死亡率高，它與冠心病、高血壓、糖尿病等一樣，目前仍屬于需要長(zhǎng)期給予治療干預(yù)才能使病情穩(wěn)定的自身免疫性疾病，建議終生用藥。

中醫(yī)講究“藥食同源”，各種食物實(shí)際上跟中藥一樣也有四氣（寒熱溫涼）五味（酸苦甘辛咸）之不同，因此硬皮病飲食宜忌也需要進(jìn)行中醫(yī)辨證，根據(jù)患者體質(zhì)、癥狀、疾病不同階段來(lái)綜合考慮。一般來(lái)講在疾病初期，皮膚紅腫熱，病變皮膚面積擴(kuò)大，此時(shí)盡量避免服用辛辣刺激及生熱、生濕、生痰以及溫補(bǔ)食物，疾病后期，皮膚無(wú)紅腫熱，畏寒肢冷、氣短乏力等虛寒之象突出，此時(shí)完全可以服用溫補(bǔ)甚至辛辣之品，例如羊肉、狗肉、辣椒、姜蒜等。硬皮病患者飲食一般要注意以下幾個(gè)原則，第一，飲食要綜合平衡，防止?fàn)I養(yǎng)失衡和營(yíng)養(yǎng)不良。第二，不管吃啥食物，以沒(méi)有胃部和其他不適癥狀為度。第三，切忌道聽(tīng)途說(shuō)、以訛傳訛，以致?tīng)I(yíng)養(yǎng)失衡，影響疾病康復(fù)。

居住向陽(yáng)的臥室。注意頭面部，四肢末端等暴露部位保暖。保持樂(lè)觀的心態(tài)，避免情緒激動(dòng)和緊張。戒煙酒，忌辛辣飲食，多吃新鮮蔬菜水果和優(yōu)質(zhì)蛋白。規(guī)律作息，有充足的睡眠，適量運(yùn)動(dòng)，以不勞累為宜。

活動(dòng)量應(yīng)循序漸進(jìn)，先做熱身運(yùn)動(dòng)，避免突然劇烈活動(dòng)。病情穩(wěn)定者，可借助各種簡(jiǎn)單工具與器械，進(jìn)行關(guān)節(jié)功能鍛煉，如捏核桃、握力器、手指關(guān)節(jié)操等，鍛煉手指關(guān)節(jié)功能晨起用力握拳再松開(kāi)，交替進(jìn)行50～100次（手關(guān)節(jié)鍛煉前先溫水浸泡）；空蹬自行車，鍛煉膝關(guān)節(jié)；踝關(guān)節(jié)屈伸運(yùn)動(dòng)等。逐步可進(jìn)行太極拳、八段錦、練氣功等鍛煉。

保持皮膚的清潔，避免使用刺激性強(qiáng)的洗浴用品，忌用化妝品。有雷諾現(xiàn)象和指端硬化者，可用溫水洗手，注意保暖，避免寒冷刺激。季節(jié)變化時(shí)及時(shí)增添衣物。選擇舒適柔軟，保暖性強(qiáng)的衣物。使用柔和的護(hù)膚品，保護(hù)干燥僵硬皮膚。按摩硬化的皮膚。防止外傷，避免磕碰傷。指端潰瘍者保護(hù)好創(chuàng)面不受感染。

硬皮病為慢性病程，全面細(xì)致的自我監(jiān)測(cè)對(duì)疾病預(yù)后有著積極的影響。建議患者根據(jù)靶器官受累情況關(guān)注自己的癥狀和體征，并定期至專科進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查和輔助檢查。如觀察皮膚纖維化的受累范圍，系統(tǒng)性硬皮病患者的皮膚病變通常由指端向近心端發(fā)展，觀察皮膚纖維化嚴(yán)重程度，如皮膚的彈性和硬度，表面溫度，有無(wú)色素脫失和沉著，有無(wú)皮下硬結(jié)（皮下鈣化），能否被捏起，有無(wú)合并皮膚瘙癢或疼痛等情況。關(guān)注手指遇冷后發(fā)白、發(fā)紫、發(fā)紅的情況，即雷諾現(xiàn)象，如發(fā)作頻次，持續(xù)時(shí)間，有無(wú)合并指端潰瘍或壞死。如果患者有骨骼肌肉受累，則需關(guān)注關(guān)節(jié)紅腫熱痛，肌肉酸痛乏力的情況。合并間質(zhì)性肺病的患者需重點(diǎn)關(guān)注有無(wú)咳嗽咳痰、活動(dòng)后氣急、胸悶等癥狀，可以自測(cè)指脈氧。合并肺動(dòng)脈高壓的患者還需要注意有無(wú)嘴唇和皮膚變青（發(fā)紺）、胸悶或胸痛、頭暈或昏厥、心跳加快或加劇（心悸）等，如有以上不適，建議及時(shí)就診。

局灶性硬皮病以皮膚累及為主，需要重點(diǎn)隨訪病灶的變化，如范圍，硬度，厚度，是否伴有紅斑瘙癢疼痛等，是否影響到周圍的組織結(jié)構(gòu)，局灶性硬皮病影響內(nèi)臟的幾率相對(duì)較低，然而定期全面系統(tǒng)的檢查也是非常必要的，尤其是在使用激素或免疫抑制劑的情況下，需要密切隨訪血常規(guī)、肝腎功能、血糖和血脂等，有助于及早發(fā)現(xiàn)藥物的不良反應(yīng)。

定期隨訪對(duì)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)性硬皮病患者的病情至關(guān)重要，有助于了解病情變化，便于醫(yī)生調(diào)整用藥，通常可根據(jù)器官受累的情況制定隨訪方案：如合并有間質(zhì)性肺病，建議定期至醫(yī)院行肺功能、肺高分辨率CT、KL-6和血?dú)夥治龅冗M(jìn)行監(jiān)測(cè)；合并有肺動(dòng)脈高壓的患者，需要定期檢查超聲心動(dòng)圖和心電圖等，必要時(shí)復(fù)查右心導(dǎo)管；合并有胃食管反流等消化道病變的患者，可通過(guò)糞便檢查、胃腸鏡、腹部CT等檢查了解消化道病變的情況；如有心肌受累的患者，需要定期檢查心肌標(biāo)志物、心肌酶譜、心電圖、超聲心動(dòng)圖以及心臟磁共振進(jìn)行全面評(píng)估。近年來(lái)的多項(xiàng)研究提示甲襞毛細(xì)血管鏡下改變可能提示了指端潰瘍、肺動(dòng)脈高壓等合并癥的加重，因而有條件也可定期隨訪。

活檢是用手術(shù)切除患處的組織樣本，進(jìn)行病理學(xué)染色，然后在顯微鏡下觀察皮膚病變的情況，受累皮膚組織活檢可見(jiàn)，網(wǎng)狀真皮致密膠原纖維增多，表皮變薄、皮突消失，及皮膚附屬萎縮，真皮和皮下組織可見(jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。皮膚病理對(duì)硬皮病的診斷有一定的幫助，如果在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)皮疹性質(zhì)的改變，需要復(fù)查皮膚病理進(jìn)行鑒別診斷，以排除淀粉樣變、粘蛋白沉積癥等其他疾病。